Nye horisonter i behandling af osteosarkom: Hvad patienter bør vide

Indholdsfortegnelse

• Introduktion til osteosarkom
• Stadieinddeling og prognose
• Udviklingen af osteosarkomterapi
• Behandling af metastatisk og recidiverende sygdom
• Osteosarkom-genetik og genomik
• Immunoterapi ved osteosarkom
• Kliniske implikationer for patienter
• Studiets begrænsninger
• Patientanbefalinger
• Kildeinformation

Introduktion til osteosarkom

Osteosarkom er en af de ældste kendte kræftformer i menneskets historie, med fund dokumenteret i et 1,7 millioner år gammelt hominin-fossil fra Sydafrika og endda i en 77 millioner år gammel dinosaurus. På trods af denne ældgamle historie er det i dag en sjælden kræftform, med kun 800 til 900 nye tilfælde diagnosticeret årligt i USA.

Denne aggressive knoglekræft rammer primært børn og unge voksne mellem 10 og 30 år, med en incidens, der topper under ungdomsvækstspurt. De hyppigste lokalisationer for osteosarkom er områder med intens knoglevækst: knæet (distale femur og proximale tibia) og skulderen (proximale humerus). Omkring 10% af tilfældene forekommer hos personer over 60 år, ofte associeret med Pagets sygdom, hvilket kan repræsentere en anderledes biologisk proces.

Stadieinddeling og prognose

De fleste patienter oplever vedvarende knoglesmerter, der fører til billeddannende undersøgelser, som tyder på osteosarkom. Diagnosen bekræftes via biopsi, og stadieinddeling hjælper med at fastlægge kirurgisk tilgang og prognose. De to primære stadieringssystemer er Musculoskeletal Tumor Society (MSTS)-systemet og American Joint Committee on Cancer-International Union against Cancer (AJCC-UICC)-systemet.

Omkring 10-15% af ny diagnosticerede patienter har metastatisk sygdom, primært i lungerne. Overlevelsesrater varierer markant baseret på sygdomsomfang:

• Lokaliseret sygdom: 60% 5-års overlevelsesrate
• Metastatisk sygdom: 20% 5-års overlevelsesrate

Et studie af 2.260 patienter med højgradigt osteosarkom identificerede præbehandlingsfaktorer, der er mest associeret med dårlige udfald: tilstedeværelse af metastaser og axial skeletlokalisering. Efter behandling inkluderer faktorer, der bidrager til dårlig overlevelse, ufuldstændig kirurgisk resektion og dårlig respons på kemoterapi.

Udviklingen af osteosarkomterapi

Hjørnestenen i osteosarkombehandling forbliver kirurgisk resektion af den primære tumor. Mens radikal amputation engang var standard, anvendes ekstremitetsbevarende procedurer nu hos 90% af patienterne. Disse procedurer involverer komplet fjernelse af tumor efterfulgt af rekonstruktion af skelet og bløddele.

Før kemoterapi var tilgængelig, døde mere end 80% af patienter med lokaliseret osteosarkom inden for 2 år af metastatisk sygdom, primært i lungerne. Et banebrydende randomiseret multicenterstudie fra 1982 demonstrerede kemoterapiens dramatiske fordele. Patienter, der ikke modtog kemoterapi efter operation, havde kun 17% 2-års progressionsfri overlevelse, sammenlignet med 66% for dem, der modtog MAP-kemoterapi (højdosis methotrexate, doxorubicin og cisplatin).

Nuværende standardbehandling for unge med resektabelt osteosarkom inkluderer:

1. Neoadjuvant (prækirurgisk) MAP-kemoterapi
2. Kirurgisk resektion
3. Yderligere cyklusser af adjuvant (postkirurgisk) kemoterapi efter bedring

For ældre patienter udelades højdosis methotrexate ofte på grund af højere toksicitetsrater i denne aldersgruppe. Alternative regimen, der forsøger at erstatte doxorubicin eller cisplatin med ifosfamid, etoposid eller begge, har ikke vist sig overlegne MAP for ny diagnosticerede patienter.

Behandling af metastatisk og recidiverende sygdom

Patienter med metastatisk sygdom modtager samme initiale tilgang som dem med lokaliseret sygdom: neoadjuvant kemoterapi efterfulgt af resektion af både den primære tumor og alle metastatiske steder, når muligt. Kirurgisk fjernelse af al synlig sygdom er associeret med forbedret overall overlevelse.

Det meste recidiverende sygdom involverer lunge metastaser, der kræver kirurgisk resektion. Almindelige redningskemoterapiregimer inkluderer ifosfamid og etoposid, selvom bevis for forbedret overall overlevelse med systemisk terapi efter kirurgisk resektion forbliver begrænset. Overall overlevelse for metastatisk eller recidiverende sygdom forbliver ekstremt lav, med langtids overlevelsesrater under 20%.

Osteosarkom-genetik og genomik

Genetisk predisposition til osteosarkom har længe været anerkendt hos patienter med Li-Fraumeni syndrom (TP53 mutation) eller arvelig retinoblastom (RB1). Nyere forskning med 1.244 patienter med osteosarkom uden familiehistorie afslørede, at cirka 25% havde patogene germline mutationer i kræftprædisponerende gener.

De hyppigste fund inkluderede:

• TP53 mutationer hos 4,4% af 1.004 patienter
• Sjældne patogene varianter beriget i DNA-reparationsgener (BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, RAD51, ATM, WRN og RECQL4)
• Mutationer i CDKN2A (cyklinafhængig kinasehæmmer 2A)

Osteosarkom-genomer viser ekstrem kompleksitet med omfattende kopital-abnormaliteter og hyppig disruption af tumorsuppressorer. De hyppigste somatiske mutationer er i TP53, hvor flertallet af tumour viser en TP53 nulltilstand. Mutationer i cellcyklusregulatorer CDKN2A og RB1 er også hyppige.

I modsætning til mange andre kræfttyper mangler osteosarkom højfrekvente aktiverende mutationer i signalgener. I stedet opstår tilsvarende gain of function gennem genamplifikation og overudtryk. Flere kandidatveje med målbare gener er identificeret:

• PI3K-mTOR vejen (PIK3CA, MTOR og AKT1)
• Insulin-lignende vækstfaktor (IGF) vejen (IGF1R)
• Vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) vejen (VEGFA og KDR)
• Blodplade-afledt vækstfaktor (PDGF) vejen (PDGFRA)
• Cellcyklusvejen (CDK4, CCNE1 og CCND2)

Immunoterapi ved osteosarkom

Udnyttelse af immunsystemet til behandling af osteosarkom repræsenterer en lovende tilgang, der kan omgå denne kræfts genomiske kompleksitet. Resultaterne hidtil har dog været varierende.

Immunoterapi for osteosarkom daterer tilbage til 1891, hvor William Coley rapporterede tumorrespons ved brug af varmeinaktiverede bakterietoxiner (Coleys toxiner). En retrospektiv analyse af hans data foreslog gavn for osteosarkompatienter.

For nylig blev mifamurtid (muramyl tripeptid), et syntetisk derivat af bacille Calmette-Guérin, testet i et randomiseret fase 3-studie. Indledende rapporter viste ingen gavn, men opfølgningsdata foreslog, at tilføjelse af mifamurtid til kemoterapi forøgede 6-års overall overlevelsesrate fra 70% til 78%. Denne beskedne forbedring uden klar statistisk signifikans fik FDA til at afvise godkendelse i 2007, selvom European Medicines Agency godkendte det i 2009.

Studier af interferon alfa-immunoterapi viste 76% 3-års hændelsesfri overlevelse, men ingen signifikant forskel mellem behandlingsgrupper. Immune checkpoint-hæmmere har vist begrænset aktivitet, med objektive responsrater på 5-10% i tidlige fasestudier.

CAR T-celleterapi rettet mod specifikke antigener og adoptiv celleterapi med rekombinante T-celle-receptorer har vist visse løfter, med en osteosarkompatient, der oplevede et 4-måneders objektivt respons efter behandling med CD4+ T-celler specifikke for melanoma-associeret antigen A3 (MAGE-A3).

Kliniske implikationer for patienter

Denne forskning fremhæver flere vigtige implikationer for osteosarkompatienter:

• Genetisk testning kan identificere prædisponerende mutationer hos cirka 25% af patienter, hvilket kan informere familiær risikovurdering og fremtidige behandlingstilgange
• Den ekstreme genetiske kompleksitet af osteosarkom betyder, at personaliserede behandlingstilgange baseret på individuel tumorgenetik kan blive stadig vigtigere
• Nye teknologier som patientafledte xenografts (PDX) kan muligvis tillade test af målrettede terapier på individuelle patienters tumour før klinisk anvendelse
• Selvom immunoterapiresultater hidtil har været skuffende, kan kombinationstilgange, der modificerer tumormiljøet, forbedre effektiviteten

Studiets begrænsninger

Denne gennemgang anerkender flere begrænsninger i nuværende osteosarkomforskning:

• Osteosarkomets sjældenhed gør store kliniske studier udfordrende
• Den genetiske heterogenitet af osteosarkom komplicerer udvikling af målrettet terapi
• Mange lovende prekliniske fund har endnu ikke oversat til klinisk succes
• Immunoterapitilgange er blevet begrænset af ugunstige tumormiljøforhold
• Praktiske udfordringer forbliver i implementering af personaliserede medicintilgange, inklusive opnåelse af tilstrækkelige tumormonstre og klinisk relevante svar tider for genetisk analyse

Patientanbefalinger

Baseret på denne omfattende gennemgang bør patienter med osteosarkom overveje:

1. Søg omfattende genetisk testning: Både germline testning for arvelig kræftprædisposition og tumorgenetisk profilering kan give værdifuld information til behandlingsbeslutninger og familiær risikovurdering
2. Drøft alle behandlingsmuligheder: Inkluder standard MAP-kemoterapi, kirurgiske tilgange (ekstremitetsbevarende når muligt) og potentielle kliniske studiemuligheder
3. Overvej specialiserede centre: Behandling på centre med ekspertise i sarkomhåndtering kan forbedre udfald
4. Udforsk kliniske studier: Givet manglen på fremskridt i overlevelsesrater over årtier, kan deltagelse i kliniske studier, der undersøger nye målrettede terapier eller immunoterapier, give adgang til lovende nye tilgange
5. Anmod om tumorresponsvurdering: Procentdelen af tumornekrose efter neoadjuvant kemoterapi (med ≥90% indikerende god respons) giver vigtig prognostisk information
6. Langtidsop opfølgning: Regelmæssig overvågning for recidiv og håndtering af potentielle langtids bivirkninger af behandling er essentiel

Kildeinformation

Original artikel titel: New Horizons in the Treatment of Osteosarcoma
Forfattere: Paul S. Meltzer, M.D., Ph.D., og Lee J. Helman, M.D.
Publikation: The New England Journal of Medicine, 25. november 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2103423

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning fra The New England Journal of Medicine. Den bevarer alle originale data, statistikker og fund, mens kompleks medicinsk information oversættes til tilgængeligt sprog for patienter og pårørende.