Nye behandlingsmuligheder for hormonpositiv metastatisk brystkræft efter fiasko med initial terapi

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forståelse af hormonpositiv brystkræft
• CDK4/6-hæmmere: Nuværende standardbehandling
• Hvordan resistens mod behandling opstår
• Behandlingsstrategier efter progression på CDK4/6-hæmmere
• Fortsættelse af CDK4/6-hæmmere efter progression
• Målrettet behandling af PI3K/AKT/mTOR-signalvejen
• Hvad dette betyder for patienter
• Studielimitationer og overvejelser
• Patientanbefalinger og næste skridt
• Kildeinformation

Introduktion: Forståelse af hormonpositiv brystkræft

Brystkræft er den hyppigst diagnosticerede kræftform globalt og udgør 24,5% af alle nyopdagede kræfttilfælde. Dødeligheden er faldet markant på grund af tidlig opsporing gennem mammografisk screening og forbedrede behandlingsmuligheder for lokaliseret sygdom.

Omkring 70-80% af alle brystkræfttilfælde er positive for østrogenreceptoren (ER), og 65% af disse er også positive for progesteronreceptoren (PR). Disse hormonreceptorpositive tumorer kan gøres mere følsomme over for hormonbehandling med lægemidler, der enten blokerer ER-signalvejen direkte eller hæmmer østrogenproduktionen.

På trods af fremskridt udgør udvikling af resistens mod hormonbehandling en betydelig udfordring. Kombinationen af nye hormonterapier med målrettede lægemidler, især CDK4/6-hæmmere, har forbedret langtidsresultaterne markant og ændret behandlingen af metastatisk brystkræft.

CDK4/6-hæmmere: Nuværende standardbehandling

CDK4/6-hæmmere har revolutioneret behandlingen af hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastatisk brystkræft. Disse lægemidler virker som cellecyklusblokkører ved at hæmme virkningen af CDK4/6-cyclin D-komplekset, hvilket standser cellecyklussen i G1-fasen og forhindrer overgang til S-fasen og DNA-syntese.

I store kliniske studier som PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3 og MONALEESA-7 viste alle tre tilgængelige CDK4/6-hæmmere (palbociclib, ribociclib og abemaciclib) i kombination med hormonbehandling konsekvent forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) som førstevalgsbehandling hos både postmenopausale og premenopausale kvinder.

Signifikant forbedring i samlet overlevelse er rapporteret for ribociclib kombineret med hormonbehandling i både MONALEESA-7 og -2 studierne. I MONARCH-3 studiet viste abemaciclib en numerisk forbedring i median samlet overlevelse på 13,1 måneder, men dette var ikke statistisk signifikant. Ingen signifikant fordel i samlet overlevelse blev observeret med palbociclib som førstevalgsbehandling i PALOMA-2 studiet.

Hvordan resistens mod behandling opstår

Resistens mod hormonbehandling udvikles gennem flere mekanismer. De tre hovedprocesser omfatter ændringer i østrogenreceptoren selv (amplifikationer, fusioner eller mutationer i ESR1-genet, der koder for ERα), forstyrrelser i regulering af ER-signalvejen og ændringer i andre signalveje som hyperaktivering af vækstfaktorreceptorer.

ESR1-mutationer i ligandbindingsdomænet er blandt de hyppigste genetiske forandringer, der påvirker ERα og medfører fiasko af hormonbehandling. Disse mutationer forekommer hos cirka 5% af ER+/HER2- metastatiske brystkræfttilfælde. Derudover er større kromosomale forandringer, der involverer ESR1-genet, beskrevet ved hormonbehandlingsresistent brystkræft.

Resistens mod CDK4/6-hæmmere udvikles gennem forskellige mekanismer, herunder ændringer i gener, der styrer cellecyklusregulering, aktivering af alternative signalveje og ændringer i transkriptionelle og epigenetiske mekanismer. Specifikke resistensmekanismer omfatter:

• Overudtryk eller amplifikation af CCND1-genet (koder for cyclin D1), som ofte findes hos patienter resistente over for CDK4/6-hæmmere
• Overudtryk af CCNE1-genet (koder for cyclin E1), forbundet med begrænset respons på palbociclib
• Aktiverende mutationer i kritiske domæner af CDK4/6 selv
• Inaktiverende mutationer eller tab af RB1-genet (retinoblastomprotein)
• Mutationer i AKT1-, AURKA- og KRAS-gener fundet i CDK4/6-hæmmer-resistente tumorer

Behandlingsstrategier efter progression på CDK4/6-hæmmere

Efter progression under CDK4/6-hæmmerbehandling findes der indtil videre ingen fastlagt rækkefølge for efterfølgende systemisk behandling. Mulige tilgange omfatter skift til en anden hormonbehandling som monoterapi, fortsættelse af CDK4/6-hæmmere efter progression, hormonbehandling kombineret med everolimus (en mTOR-hæmmer) eller målrettet kombinationsbehandling mod specifikke genetiske forandringer.

I de fem store randomiserede studier (MONALEESA-2/7, MONARCH-3 og PALOMA-1/2) modtog patienter med progression efter førstevalgsbehandling med CDK4/6-hæmmere hormonbehandling alene i 65% af tilfældene (interval 48-83%), kemoterapi i 44% af tilfældene (interval 32-73%), CDK4/6-hæmmere i op til 38% af tilfældene (gennemsnit 18%) og mTOR-hæmmere i 17% af tilfældene (interval 14-24%).

I nuværende praksis giver hormonbehandling alene en kort progressionsfri overlevelse på under 3 måneder, hvilket understreger behovet for forskning i alternative behandlingstilgange, der kan give bedre resultater for patienter, der er progresserede under initial CDK4/6-hæmmerbehandling.

Fortsættelse af CDK4/6-hæmmere efter progression

Fortsættelse af CDK4/6-hæmmerbehandling efter initial progression er blevet undersøgt som en potentiel strategi. Det randomiserede fase II MAINTAIN-studie viste en signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse på 2,5 måneder ved at fortsætte med en CDK4/6-hæmmer (ribociclib) efter progression i kombination med en anden hormonbehandling.

Den mediane progressionsfri overlevelse var 5,29 måneder versus 2,76 måneder (hazard ratio 0,59; 95% konfidensinterval 0,39-0,95, p=0,006) sammenlignet med skift til hormonbehandling plus placebo. De fleste patienter (83%) var tidligere behandlet med en anden CDK4/6-hæmmer (palbociclib).

Derimod blev der i det randomiserede fase II PACE-studie ikke observeret nogen fordel ved at fortsætte palbociclib med fulvestrant efter progression på en tidligere CDK4/6-hæmmer med hensyn til progressionsfri overlevelse (median 4,6 måneder vs. 4,8 måneder, hazard ratio 1,11) eller samlet overlevelse (median 24,6 måneder vs. 27,5 måneder, hazard ratio 1,02).

Tilsvarende forbedrede genoptagelse af CDK4/6-hæmmeren palbociclib kombineret med hormonbehandling ikke progressionsfri overlevelse sammenlignet med hormonbehandling alene hos forbehandlede patienter i PALMIRA-studiet. Den mediane progressionsfri overlevelse var 4,9 måneder i behandlingsgruppen versus 3,6 måneder i kontrolgruppen (hazard ratio 0,84; 95% konfidensinterval 0,66-1,07; p=0,149).

Målrettet behandling af PI3K/AKT/mTOR-signalvejen

En anden strategi er at målrette mod andre signalveje som PI3K/AKT/mTOR-systemet. Denne vej er afgørende for tumorvækst, proliferation og overlevelse, og dens aktivering kan fremme resistens mod hormonbehandling. PIK3CA somatiske mutationer er relativt tidlige hændelser i brystkræftudvikling og forekommer hos cirka 30-50% af patienter med HR+/HER2- metastatisk brystkræft.

I fase III SOLAR-1-studiet, der undersøgte tilsætning af alpelisib (en PI3Kα-specifik hæmmer) til fulvestrant, blev postmenopausale patienter resistente over for tidligere hormonbehandling inkluderet. Hos patienter med PIK3CA-mutation viste kombinationen af alpelisib plus fulvestrant signifikant forbedret progressionsfri overlevelse sammenlignet med fulvestrant alene (11,0 vs. 5,7 måneder; hazard ratio 0,65; 95% konfidensinterval 0,50-0,85; p=0,00065).

I den endelige analyse af samlet overlevelse var der, selvom ingen statistisk signifikant forbedring (hazard ratio 0,86; 95% konfidensinterval 0,64-1,15; p=0,15), forlænget samlet overlevelse med 7,9 måneder for patienter randomiseret til alpelisib. Kun en lille procentdel (6%) af populationen i SOLAR-1-studiet var tidligere behandlet med en CDK4/6-hæmmer.

Det efterfølgende fase II BYLieve-studie bekræftede, at tilsætning af alpelisib til hormonbehandling er effektiv hos patienter med HR+/HER2- metastatisk brystkræft med PIK3CA-mutation, der tidligere var behandlet med kombinationen af CDK4/6-hæmmere og hormonbehandling.

Hvad dette betyder for patienter

Disse resultater har betydelige implikationer for patienter med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastatisk brystkræft, der er progresserede under CDK4/6-hæmmerbehandling. Forskningen viser, at behandlingsstrategier skal tilpasses baseret på de specifikke genetiske egenskaber ved hver patients tumor.

Genetisk testning af recidiverende og/eller metastatiske læsioner gennem vævs- og/eller væskebiopsier kan forudsige respons eller resistens over for specifikke lægemidler, hvilket vejleder den bedste behandlingsstrategi for hver patient. Dette kan involvere målretning mod den forstyrrede ER-afhængige vej med nye orale selektive østrogenreceptornedbrydere (SERDs) og en ny generation af antiøstrogenmidler eller alternative ER-uafhængige signalveje.

For patienter med PIK3CA-mutationer viser kombinationsbehandling med PI3K-hæmmere som alpelisib lovende resultater. For dem med arvelige BRCA1/2-mutationer kan PARP-hæmmere som olaparib eller talazoparib være effektive muligheder. Disse midler undersøges som enkeltstående stoffer og i kombination med andre målrettede behandlinger, hvilket tilbyder lovende tilgange til at overvinde eller undgå behandlingsfiasko.

Studielimitationer og overvejelser

Selvom disse resultater er lovende, bør flere begrænsninger overvejes. Studierne har relativt korte opfølgningsperioder for data om samlet overlevelse, og nogle forsøg havde små stikprøvestørrelser for specifikke patientundersgrupper. Derudover kan de forskellige CDK4/6-hæmmere have forskellige effektivitetsprofiler, hvilket gør direkte sammenligninger udfordrende.

Den differentielle effektivitet af forskellige CDK4/6-hæmmere forbliver uklar og kan skyldes multiple faktorer, herunder forskellig farmakokinetik, varierende farmakodynamik, forskelle i stud

1. Genetisk testning: Drøft omfattende genetisk testning af din tumor (via vævs- eller væskebiopsi) for at identificere specifikke mutationer, der kan vejlede behandlingsbeslutninger
2. Kliniske forsøg: Overvej at deltage i kliniske forsøg, der undersøger nye kombinationer og målrettede behandlinger
3. Målrettede tilgange: Hvis genetisk testning afslører specifikke mutationer (PIK3CA, BRCA osv.), drøft muligheder for målrettet behandling med din onkolog
4. Vedvarende CDK4/6-hæmning: I nogle tilfælde kan det være fordelagtigt at fortsætte med eller skifte til en anden CDK4/6-hæmmer, især baseret på genetiske profilresultater
5. Kombinationsbehandlinger: Undersøg kombinationstilgange, der målretter flere signalveje samtidigt

Patienter bør have åbne drøftelser med deres sundhedshold om de potentielle fordele og risici ved hver tilgang, under hensyntagen til deres specifikke kræftkarakteristika, tidligere behandlinger, generel helbredstilstand og personlige præferencer.

Kildeinformation

Original artikel titel: Nye behandlingsstrategier for hormonreceptor (HR)-positiv, HER2-negativ metastatisk brystkræft

Forfattere: Antonella Ferro, Michela Campora, Alessia Caldara, Delia De Lisi, Martina Lorenzi, Sara Monteverdi, Raluca Mihai, Alessandra Bisio, Mariachiara Dipasquale, Orazio Caffo, Yari Ciribilli

Publikation: Journal of Clinical Medicine 2024, 13(12), 3611

Bemærk: Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning og har til formål at oversætte kompleks videnskabelig information til tilgængeligt indhold for veluddannede patienter. Konsulter altid dit sundhedshold for personlig medicinsk rådgivning.