Næste generations behandlinger mod brystkræft: Nye orale terapier ved metastatisk hormonpositiv sygdom

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forståelse af endokrin terapi mod brystkræft
• Hvordan brystkræft udvikler resistens mod behandling
• ESR1-mutationer: En nøglefaktor i behandlingsresistens
• Nye hormonterapier og kliniske muligheder
• Nuværende selektive østrogenreceptornedbrydere (SERD'er)
• Fremtidige retninger og igangværende forskning
• Hvad dette betyder for patienter
• Studiebegrænsninger og overvejelser
• Kildeinformation

Introduktion: Forståelse af endokrin terapi mod brystkræft

Endokrin terapi (ET) er en grundlæggende behandlingsstrategi for østrogenreceptorpositiv (ER+) brystkræft, som udgør næsten 80% af alle nyopdagede tilfælde. Disse tumorer udtrykker østrogenreceptor alfa (ERα) og er afhængige af østrogenstimulerede vækstsignaler for at overleve og vokse. Godkendte typer af ET virker gennem forskellige mekanismer for at blokere denne østrogensignalering, enten ved at reducere østrogenproduktionen eller forstyrre bindingen mellem østrogen og dets receptor.

De vigtigste kategorier af endokrin terapi omfatter aromatasehæmmere (AIs) som letrozol, anastrozol og exemestan, som hæmmer omdannelsen af androgen til østrogen i ikke-æggestoksvev. Hos postmenopausale kvinder reducerer AIs effektivt de systemiske østrogenniveauer. Selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM'er) som tamoxifen binder konkurrerende til østrogenreceptoren (ER) og har vævsafhængige virkninger. Selektive østrogenreceptornedbrydere (SERD'er) som fulvestrant blokerer både ER-aktiviteten og fremmer dens nedbrydning inde i cellerne.

Disse behandlinger kan anvendes med eller uden undertrykkelse af æggestokkene hos premenopausale kvinder. Æggestoksundertrykkelse med luteiniserende hormonfrigivende hormonagonister reducerer de cirkulerende østrogenniveauer hos yngre kvinder, hvilket muliggør brug af AIs, når de giver bedre beskyttelse end tamoxifen. Ved højrisiko, tidlig brystkræft forbedrer kombinationen af æggestoksundertrykkelse med standard adjuvant terapi sygdomsfri overlevelse.

Hvordan brystkræft udvikler resistens mod behandling

Ved metastatisk brystkræft (MBC) reagerer ER+ tumorer ofte først på endokrin terapi, men sygdommen forværres uundgåeligt på grund af udviklede resistensmekanismer. Respons på ET afhænger af, om patienterne har iboende eller erhvervede drivkræfter for endokrin resistens. Erhvervet resistens opstår efter en indledende respons på terapi (typisk seks eller flere måneders behandling), mens iboende resistente tilfælde slet ikke reagerer (typisk under 6 måneders behandling).

Forskere har identificeret to brede kategorier af resistensmekanismer: ER-medieret signalering og ER-uafhængig onkogen signalering. ER-medieret resistens involverer ligand-uafhængig signalering, som fremmer tumorvækst selv uden østrogen. ER-uafhængig resistens opstår gennem onkogene signalveje, der omgår de normale endokrin-regulerede transskriptionsmekanismer.

Disse resistensveje virker ikke isoleret – der er betydelig kommunikation mellem dem, hvilket gør behandlingsresistens kompleks. Selvom vi adskiller disse mekanismer for at forstå dem, interagerer de i virkeligheden udbredt i kræftceller. Kun omkring 10% af resistenstilfælde involverer fuldstændigt tab af ER-udtryk, hvilket betyder, at østrogenreceptoren forbliver et relevant behandlingsmål for de fleste patienter, selv når resistens opstår.

ESR1-mutationer: En nøglefaktor i behandlingsresistens

Mutationer i østrogenreceptor 1 (ESR1)-genet er en særligt vigtig erhvervet mekanisme for endokrin resistens ved ER+ metastatisk brystkræft. Disse mutationer er sjældne i primær brystkræft (fundet i mindre end 1% af de novo metastatiske tumorer), men bliver almindelige efter behandling. Hos kræfttilfælde, der vender tilbage efter adjuvant AI-behandling, forekommer ESR1-mutationer i 4-8% af tilfældene, og efter modtagelse af AI-terapi i den metastatiske fase vil omkring 20-40% af tumorer udvikle en ESR1-mutation.

De mest almindelige ESR1-mutationer er Y537S (fundet i 14-21% af tilfælde) og D538G (fundet i 32-36% af tilfælde). Adskillige andre aktiverende mutationer med lavere forekomst er involveret i resistens, herunder Y537C, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q og Y537N. Studier, der følger serielt cirkulerende tumor-DNA ved metastatisk brystkræft, viser en relativt hyppig polyklonal mutationsbyrde og høj grad af genetisk heterogenitet i disse tumorer.

ESR1-mutationer påvirker østrogenreceptorens ligandbindingsdomæne og stabiliserer den i en aktiv konformation. Dette fremmer binding af koaktiveratorer og forstærker ER-signalering selv uden østrogen. De biokemiske ændringer i ligandbindingsdomænet medfører nedsat affinitet for terapeutiske ligander, inklusive SERM'er og SERD'er, og større modstandskraft mod proteolytisk nedbrydning. Forskellige mutationer giver varierende resistensmønstre – Y537S medfører større resistens mod endokrin terapi, mens D538G har større metastatisk potentiale.

ESR1-fusioner (ESR1-fus) er sjældne, men bemærkelsesværdige ændringer, der fjerner ligandbindingsdomænet helt og driver endokrin terapi resistens gennem konstitutiv ER-transskriptionsaktivitet. Disse fusionshændelser gør sandsynligvis tumorer resistente over for de fleste nuværende og næste generations ET'er, der målretter ligandbindingsdomænet, og de kan være undervurderede, da mange brudpunkter er introniske og ikke opdages ved konventionel genetisk testning.

Nye hormonterapier og kliniske muligheder

Da ER-signalering fortsat reguleres af onkogen signaltransduktion på en ligand-uafhængig måde, forbliver målretning af ER kernen i behandlingen af ER+ brystkræft, på trods af resistensudvikling. Denne forståelse har skabt betydelig interesse for nye endokrine terapier, især dem, der forbliver virksomme på trods af ESR1-mutationer. Flere næste generations ET-medikamenter er i øjeblikket under klinisk udvikling og repræsenterer forskellige terapeutiske tilgange.

Udviklingspipelines inkluderer adskillige orale selektive østrogenreceptornedbrydere (SERD'er), der sigter mod at overvinde de farmakologiske begrænsninger af fulvestrant, som kræver intramuskulær injektion. Disse inkluderer elacestrant (RAD1901), amcenestrant (SAR439859), camizestrant (AZD9833), giredestrant (GDC-9545), imlunestrant (LY3484356), rintodestrant (G1T48), borestrant (ZB-716), ZN-c5 og D-0502. Disse midler er i forskellige faser af kliniske forsøg for metastatisk, adjuvant og neoadjuvant brug.

Yderligere nye tilgange inkluderer lasofoxifen (en SERM), bazedoxifen (en SERM/SERD hybrid), H3B-6545 (en selektiv østrogenreceptor kovalent antagonist), OP-1250 (en komplet østrogenreceptor antagonist), ARV-471 (en proteolyse målretningskimer) og AC682 (en kimerisk ER-nedbryder). Denne alsidige pipeline repræsenterer flere innovative strategier for at overvinde endokrin resistens ved avanceret brystkræft.

Nuværende selektive østrogenreceptornedbrydere (SERD'er)

Fulvestrant var den første klinisk betydningsfulde SERD og indgår i standardbehandlingen for ER+ metastatisk brystkræft. Den virker ved at modvirke ER-transskriptionsaktivitet gennem hæmning af nukleær translocation, fremme omsætning via ubiquitin-proteasomvejen og inducere konformationsændringer, der nedsætter ER-signalering. Ved metastatisk brystkræft, der tidligere har været udsat for endokrin terapi, viste kliniske forsøg, at 500 mg dosis af månedlig fulvestrant gav forbedret progressionsfri overlevelse og total overlevelse sammenlignet med 250 mg dosis.

FALCON-forsøget afslørede, at patienter med behandlingsnaiv avanceret brystkræft, der blev behandlet med fulvestrant, havde signifikant længere progressionsfri overlevelse sammenlignet med anastrozol (16,6 måneder versus 13,8 måneder), hvilket førte til dens godkendelse i første-linje behandling. Da ESR1-mutationer er en anerkendt mekanisme for erhvervet resistens mod aromatasehæmmere, og disse patienter kan bevare vis klinisk følsomhed over for SERD'er, er rækkefølgen af endokrin terapilinjer ved metastatisk brystkræftbehandling en vigtig klinisk overvejelse.

Forskning har vist modstridende resultater om, hvordan ESR1-mutationer påvirker fulvestrant-følsomhed. Laboratoriestudier indikerer, at ESR1-mutant brystkræftmodeller viser relativ (dosis-relateret) resistens mod fulvestrant og kræver 10 til 50 gange højere medicinkoncentrationer for at hæmme ER-signalering og tumorvækst. Kliniske studier har dog vist varierende resultater vedrørende fulvestrants effektivitet mod ESR1-mutant metastatisk brystkræft.

Kombineret analyse af SoFEA og EFECT forsøgene sammenlignede fulvestrant versus exemestan ved metastatisk brystkræft efter progression på en AI. Resultaterne viste statistisk signifikant dårligere progressionsfri overlevelse (2,4 måneder versus 4,8 måneder) og 1-års total overlevelse hos patienter med ESR1-mutationer på exemestan-armen. Derimod havde ESR1-mutant og ESR1-wild-type metastatisk brystkræft behandlet med fulvestrant sammenlignelig progressionsfri overlevelse (3,9 måneder versus 4,1 måneder) og 1-års total overlevelse.

Fremtidige retninger og igangværende forskning

Den mest lovende udvikling i nye endokrine terapier kommer fra orale SERD'er, der sigter mod at overvinde de farmakologiske begrænsninger af fulvestrant samtidig med at opretholde effektivitet mod ESR1-mutant tumorer. Seneste resultater fra fase III EMERALD forsøget viste forbedrede udfald med den orale SERD elacestrant sammenlignet med standard anti-østrogen terapier i ER+ metastatisk brystkræft efter tidligere progression på endokrin terapi.

Dette forsøg viste specifik fordel hos patienter med ESR1-mutationer, hvilket fremhæver potentialet af disse midler til at adressere en vigtig mekanisme for behandlingsresistens. Andre orale SERD'er har vist potentiale i både laboratoriestudier og tidligfase kliniske forsøg, hvilket antyder, at denne medicinklasse kan udvide behandlingsmulighederne markant for patienter med avanceret hormonreceptorpositiv brystkræft.

Efterhånden som kliniske data modnes for disse næste generations endokrine terapier, vil vigtige spørgsmål opstå vedrørende den optimale rækkefølge af terapeutiske muligheder og hvordan tumorernes genomiske og molekylære landskab påvirker respons på disse midler. Forskere er særligt interesserede i at forstå, hvilke patienter drager størst nytte af specifikke terapier, og hvordan man bedst kombinerer disse nye midler med etablerede målrettede terapier som CDK4/6-hæmmere.

Hvad dette betyder for patienter

For patienter med metastatisk hormonreceptorpositiv brystkræft repræsenterer disse udviklinger betydeligt håb om mere effektive behandlingsmuligheder, især efter udvikling af resistens mod konventionelle terapier. Anerkendelsen af, at ESR1-mutationer driver resistens hos mange patienter, har ført til målrettede tilgange, der specifikt adresserer denne mekanisme.

Vigtige implikationer for patienter inkluderer:

• Flere behandlingsmuligheder: Pipeline af nye endokrine terapier betyder flere potentielle muligheder, når nuværende behandlinger ophører med at virke
• Orale lægemidler: Mange nye mediciner indtages oral frem for injektion, hvilket forbedrer bekvemmelighed og livskvalitet
• Personlig tilgang: Forståelse af en tumors mutationsstatus (især ESR1) kan hjælpe med at vejlede valg af behandling
• Overvindelse af resistens: Disse nye lægemidler er specifikt designet til at virke, selv når traditionelle endokrine terapier svigter

Patienter bør drøfte med deres onkologer, om genetisk testning af deres tumor (via biopsi eller liquid biopsy) kan hjælpe med at vejlede behandlingsbeslutninger, især hvis de tidligere har modtaget aromatasehæmmende terapi og oplevet sygdomsfremskridt.

Studiets begrænsninger og overvejelser

Selvom udviklingen af nye endokrine terapier repræsenterer betydelige fremskridt, er der flere begrænsninger og overvejelser. Forskning i ESR1-mutationer og behandlingsrespons har undertiden vist modstridende resultater mellem laboratoriestudier og kliniske forsøg, hvilket antyder, at sammenhængen er kompleks og kan afhænge af yderligere faktorer ud over tilstedeværelsen af mutationer.

Derudover betyder den relativt nye anerkendelse af ESR1-fusionshændelser, at deres fulde kliniske betydning endnu ikke er forstået, og nuværende genetiske testmetoder kan overse disse ændringer. Den optimale rækkefølge af disse nye lægemidler sammen med eksisterende behandlinger som CDK4/6-hæmmere afventer fastlæggelse gennem yderligere klinisk forskning.

De fleste af de nye lægemidler, der omtales, er stadig i kliniske forsøg og endnu ikke bredt tilgængelige. Patienter, der er interesserede i disse behandlinger, kan være nødt til at søge muligheder for kliniske forsøg eller vente på regulatorisk godkendelse og forsikringsdækningsbeslutninger. Som ved enhver kræftbehandling vil individuelle responser variere, og ikke alle patienter vil drage lige stor nytte af disse nye tilgange.

Kildeinformation

Original artikel titel: Næste generations selektive østrogenreceptornedbrydere og andre nye endokrine terapi til behandling af metastatisk hormonreceptorpositiv brystkræft: nuværende og fremvoksende rolle

Forfattere: Maxwell R. Lloyd, Seth A. Wander, Erika Hamilton, Pedram Razavi, Aditya Bardia

Publikation: Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022, Vol. 14: 1–25

DOI: https://doi.org/10.1177/17588359221113694

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-evaluerede forskningsresultater publiceret i et videnskabeligt medicinsk tidsskrift. Den sigter mod at oversætte kompleks videnskabelig information til tilgængeligt sprog, mens alle nøglefund, datapunkter og kliniske implikationer fra den originale forskning bevares.