Frysebevaring af æggestokvæv: En fertilitetsbevaringsmulighed for unge kræftpatienter

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvorfor dette er vigtigt for unge patienter
• Hvordan kræftbehandling påvirker fertiliteten
• Hvad er frysebevaring af æggestokvæv?
• Hvem er egnet til frysebevaring af æggestokvæv?
• Specifikke kriterier for patientudvælgelse
• Frysemetoder: Langsom nedfrysning vs. vitrifikation
• Transplantationsmetoder: Ortotop vs. heterotop
• Vigtige risici og sikkerhedsovervejelser
• Konklusion og hovedpunkter
• Kildeinformation

Introduktion: Hvorfor dette er vigtigt for unge patienter

Kræft hos børn og unge udgør fortsat en betydelig sundhedsbekymring, der rammer en væsentlig del af denne aldersgruppe. Mens moderne behandlinger har forbedret overlevelsesraterne markant – op til 90% for visse kræfttyper – har disse fremskridt en pris: skadelige virkninger på den reproduktive sundhed.

Det estimeres, at 1 ud af 530 voksne i alderen 20-39 år har overlevet kræft som barn. Eftersom overlevelsesraterne er steget, især i Nordamerika og Vesteuropa, er antallet af personer, der har overlevet kræft som barn, vokset betydeligt. Dette gør fertilitetsbevaring til en stadig vigtigere overvejelse for unge patienter og deres familier.

Kræftbehandlinger, herunder kemoterapi og stråleterapi, har ofte gonadotoksiske effekter, der kan føre til ovarieinsufficiens og infertilitet. Den resulterende nedsatte hormonproduktion kan også øge risikoen for hypertension, hjerte-kar-sygdom, osteoporose og menopausale symptomer, hvilket væsentligt påvirker livskvaliteten.

Hvordan kræftbehandling påvirker fertiliteten

Æggestokkene er særligt sårbare over for cytotoksiske kemoterapeutika, der virker progressivt og med irreversible effekter. Disse lægemidler forårsager apoptose (programmeret celledød) af primordielle follikler samtidig med, at de nedsætter anti-Mülleriansk hormon (AMH)-niveauer. Denne proces aktiverer tilbageværende intakte follikler, hvilket i sidste ende fører til udtømning af æggestokkenes indhold.

De endelige effekter på den reproduktive evne afhænger af flere faktorer:

• Lægemiddeldosis og varighed af kemoterapi
• Specifik lægemiddeltype
• Patientens alder under behandling

Kemoterapeutika klassificeres i tre risikokategorier baseret på deres ovarie-toksisitet:

Højrisikolægemidler: Cyclophosphamid, Ifosfamid, Chlorambucil, Melphalan, Busulfan, Nitrogenmustard, Procarbazin, Nitrosourinstoffer

Mellemrisikolægemidler: Cisplatin, Carboplatin, Adriamycin, Doxorubicin, Actinomycin D

Lavrisikolægemidler: Methotrexat, 5-Fluorouracil, Vincristin, Vinblastin, Bleomycin, Mercaptopurin

Stråleterapi har særligt ødelæggende effekter på primordielle follikler, hvilket fører til tidlig ovarieinsufficiens, nedsat hormonproduktion og uterine abnormaliteter. Når pelvis eller abdomen er inden for bestrålingsgrænser, kan follikulær skade optræde, når stråledosis når ≥10Gy hos postpubertære og ≥15Gy hos prepubertære piger.

Ifølge Children's Oncology Groups retningslinjer øger højere kumulative doser af alkylerende midler eller kombinationer af alkylatorer, især når kombineret med strålebehandling af abdomen/pelvis eller hjerne/kranium, risikoen for ovariehormonmangel og infertilitet markant.

Hvad er frysebevaring af æggestokvæv?

Frysebevaring af æggestokvæv (OTC) involverer kirurgisk fjernelse af enten strimler af æggestokvæv eller hele den ovarielle cortex før påbegyndelse af kræftbehandlinger. Denne metode tilbyder flere særlige fordele, især for prepubertære patienter.

I modsætning til andre fertilitetsbevaringsmetoder kræver OTC ikke ovariel stimulation, hvilket muliggør øjeblikkelig igangsætning af antikræftbehandling. Dette undgår potentielle risici ved stimulation af østrogenfølsom kræft og repræsenterer den eneste mulige mulighed for prepubertære piger med kræft.

Proceduren bevarer primordielle follikler i den ovarielle cortex, som viser bedre modstandskraft over for fryseskade sammenlignet med modne oocytter. Denne metode fanger også et større antal primordielle follikler, hvilket øger fertilitetsmuligheder gennem graftens levetid og reducerer behovet for gentagne IVF-forsøg.

Den historiske tidslinje for OTC er bemærkelsesværdig. Konceptet blev først beskrevet hos rotter i 1954, men den første humane ovarietransplantation med tidligere bevaret væv blev ikke udført før 1999 af dr. Kutluk Oktay. Den første levende humane fødsel efter frysebevaring af æggestokvæv ved brug af langsom nedfrysningsteknik blev rapporteret i 2004 af Donnez et al.

Pr. 2018 er der udført 360 autotransplantationer med succesfulde graviditeter op til 30%. Mere end 130 levende fødsel efter frysebevaring af æggestokvæv og autotransplantation er rapporteret, med tal over 200 pr. 2020. Nyere litteratur viser graviditets- og levende fødselsrater på henholdsvis 50% og 41% i en serie af 60 kvinder på tre kliniske centre.

Hvem er egnet til frysebevaring af æggestokvæv?

OTC er i bund og grund den eneste fertilitetsbevaringsmulighed for piger før puberteten og unge, der skal gennemgå gonadotoksisk kræftbehandling. Indikationerne har udvidet sig markant siden de første rapporterede tilfælde i 2007, der kun involverede piger med kræft.

De mest almindelige indikationer inkluderer:

• Behandling med alkylerende midler
• Pre-allograft og autolog hæmatopoietisk stamcellekonditionering
• Ovariel stråleterapi
• Gonadektomi
• Hæmatologiske maligniteter (leukæmi, myelodysplastiske syndromer)
• Lymfomer
• Knoglekræft
• Neurologiske neoplasi (neuroblastom, central nervesystemkræft)
• Sarkomer
• Turner syndrom
• Godartede hæmoglobinopatier

Den relative hyppighed af maligniteter som indikation for frysebevaring spænder fra 67% til 95%. For ikke-maligne sygdomme er Turner syndrom og godartede hæmoglobinopatier de hyppigste indikationer.

Selvom det endnu ikke dækkes af generelle retningslinjer, kan OTC være gavnligt for unge piger med metabolske sygdomme, der forårsager ovariel degeneration, såsom galaktosæmi. Disse patienter bevarer sunde follikler i tidlig alder, men kræver yderligere vurdering af fertilitetsrater fra bevaret væv, hvilket gør denne tilgang eksperimentel for denne patientgruppe.

Specifikke kriterier for patientudvælgelse

Selvom OTC tilbyder betydelige fordele, skal specifikke egnethedskriterier overvejes, før denne procedure anbefales. Risikoen for for tidlig ovarieinsufficiens bør overstige 50%, estimeret baseret på mængden og kvaliteten af tilbageværende æggestokvæv plus den planlagte type antikræftbehandling.

Selvom litteraturen antyder 15 år som et passende alderscutoff for OTC før antikræftbehandling, viser nogle studier, at eksponering for behandling før frysebevaring ikke nødvendigvis skader de endelige resultater, selv i tilfælde som akut leukæmi, hvor øjeblikkelig behandling er nødvendig.

Pelvis stråleterapi kræver særlig overvejelse. Det reproduktive system er højt følsomt over for direkte stråling >25Gy under barndommen, hvilket ofte fører til infertilitet. Levende fødsel efter pelvis stråleterapi er højst usandsynlig på grund af lokale strålingseffekter og potentiel afstødning af transplanteret væv fra strålingsinduceret fibrost vævsudvikling.

Patientens alder ved transplantation er afgørende, hvor alder er omvendt associeret med succesfulde resultater. Femogtredive år betragtes generelt som den øvre grænse for frysebevaringsmetoder på grund af reduceret mængde af primordielle follikler, efterhånden som kvinder bliver ældre.

Yderligere egnethedskriterier inkluderer:

• Forventet overlevelse over 5 år
• Fravær af metastaser
• Ingen kontraindikationer for kirurgi

Frysemetoder: Langsom nedfrysning vs. vitrifikation

OTC involverer kirurgisk fjernelse af enten æggestokvævsstrimler eller hele den ovarielle cortex. Mængden af fjernet væv relaterer sig til æggestokkens størrelse og risiko for for tidlig ovarieinsufficiens. Mens fjernelse af begge æggestokke er en mulighed, er ovarielle biopsier ofte tilstrækkelige for fertilitetsbevarelse.

Tre hovedteknikker bruges til frysebevaring af æggestokvæv:

Vitrifikation: Først rapporteret i 1985, denne teknik stivner celler i en glastypeform uden iskrystallisering ved hjælp af høje koncentrationer af kryoprotektiver og hurtige afkølingshastigheder op til 5000°C/min. Selvom effektiv, kræver det højere kryoprotektivkoncentrationer, hvilket øger risikoen for cellulær toksicitet.

Ultrahurtig nedfrysning: Denne teknik involverer direkte eksponering af prøvebeholdere til flydende nitrogen ved brug af lavere kryoprotektivmængder end vitrifikation. Den bruges hovedsageligt til frysebevaring af oocytter og embryoer snarere end æggestokvævsbevaring.

Langsom nedfrysningsteknik: Introduceret i 1966, denne metode bruger programmerbare fryserum med kontrollerede afkølingshastigheder på 1,5°C/min og lavere kryoprotektivkoncentrationer sammenlignet med vitrifikation. Proceduren kræver mange timer, men repræsenterer den mest almindeligt anvendte og succesfulde metode for OTC.

Langsom nedfrysning forbliver den foretrukne teknik globalt for succesfuld bevarelse af ovarielle follikler og levende fødsel efter transplantation. Pr. nuværende data er der rapporteret 131 graviditeter og 75 levende fødsel efter langsom nedfrysning og transplantation, sammenlignet med kun 4 fødsel efter vitrifikationsteknikker. Langsom nedfrysning genopretter også succesfuldt endokrin funktion inden for 1-20 måneder efter transplantation (gennemsnitlig tid: 3-5 måneder).

Transplantationsmetoder: Ortotop vs. heterotop

Reimplantation af æggestokvæv kan opnås gennem to primære metoder, hver med særlige fordele og overvejelser.

Ortotop transplantation: Dette involverer implantation af æggestokvæv inde i peritoneumhulen i den tilbageværende æggestok, den ovarielle fossa eller det brede peritonealligament. Den væsentlige fordel er muligheden for spontan graviditet, der fører til levende fødsel. Endokrin funktionsgenopretning forekommer i over 95% af tilfældene, begyndende 2-9 måneder efter grafting og opretholder funktionalitet i op til 7 år.

Levende fødselsrater når op til 41,6% med denne teknik. Dog, som en kirurgisk procedure, spænder komplikationsrater fra 2 til 7,1 per 1000 tilfælde. I øjeblikket forbliver ortotop transplantation metoden af valg, når levende fødsel er det primære mål.

Heterotop transplantation: Denne metode implanterer æggestokvæv på steder uden for peritoneumhulen, såsom den subkutane abdominalvæg, under peritoneum, rectusmusklen eller underarmen. Fordele inkluderer enkelhed, omkostningseffektivitet, mindre invasiv procedure og gennemførlighed, når pelvine adhesioner forhindrer ortotop transplantation.

Den primære begrænsning er, at spontan graviditet ikke er mulig, og selvom IVF forbliver en mulighed, er erfaringen meget begrænset. Heterotop transplantation foretrækkes, når genopretning af naturlig endokrin funktion er det primære behandlingsmål.

Ovariel vævskryokonservering (OVK) gennem heterotop transplantation er blevet beskrevet med succes, hvilket har resulteret i genoprettelse af endokrin funktion og pubertet, når vævet blev kryokonserveret i en alder af 10 år. Selvom erfaringen fortsat er begrænset, ser det ud til, at hyppigheden af ovarial funktionalitet, succesfuld graviditet og levendefødte nærmer sig de dokumenterede rater hos voksne patienter.

Vigtige risici og sikkerhedsovervejelser

Ligesom enhver invasiv medicinsk procedure indebærer ovarial vævskryokonservering specifikke risici og potentielle komplikationer, som patienter og familier skal forstå.

Den mest betydningsfulde risiko er potentiel reimplantation af maligne celler sammen med ovarialvævet. Denne risiko er særlig relevant, da de fleste patienter gennemgår kryokonservering før påbegyndelse af kræftbehandling. Risikoniveauer varierer betydeligt efter kræfttype og ovarieinvolvering.

Maligniteter med lav risiko (<0,2% risiko): Tidlig brystkræft (stadie I-III), pladecellekarcinom i livmoderhalsen, Hodgkin lymfon og Wilms' tumor.

Maligniteter med moderat risiko (0,2-11% risiko): Brystkræft i stadie IV, Ewing sarkom, cervikal adenokarcinom og non-Hodgkin lymfon.

Maligniteter med høj risiko (>11% risiko): Leukæmi, neuroblastom og Burkitt lymfon. Patienter med akut leukæmi udgør en særlig bekymring, da maligne celler kan påvises i blodet, hvilket øger reimplantationsrisikoen under transplantation.

Patienter anset for at have høj risiko for malign celle-reimplantation bør typisk ikke gennemgå OVK og efterfølgende transplantation. Alternativt kan ovarialvæv fjernes efter flere kemoterapicyklusser for at reducere tilstedeværelsen af maligne celler i ovarierne.

Selvom fire levendefødte er beskrevet hos patienter med ovarialvæv indsamlet efter kemoterapi mod leukæmi, eksisterer der en risiko for, at kemoterapi skader ovarialvævet, hvilket kan påvirke graftkvaliteten og levetiden negativt. Grundig histologisk analyse af ovarialvævet før kryokonservering og før reimplantation er afgørende for at undgå at transplantere kræftceller.

Nuværende detektionsmetoder inkluderer histologiske analyser, immunhistokemisk testning for sygdomspecifikke markører, fluorescens in situ hybridisering og molekylære metoder. Dog kan risikoen – selv hos patienter i teoretisk total remission – ikke helt elimineres, selvom den er lav.

Konklusion og centrale pointer

Ovariel vævskryokonservering repræsenterer en betydelig fremskridt inden for fertilitetsbevarelse for unge kræftpatienter, især piger før puberteten, som ikke kan gennemgå konventionelle ægfrysningsmetoder. Proceduren tilbyder klare fordele, herunder ingen behov for ovarialstimulering, bevaring af talrige primordiale follikler og potentiel genoprettelse af både fertilitet og endokrin funktion.

Med over 200 succesfulde levendefødte rapporteret globalt og graviditetsrater op til 50% i nogle studier, har OVK vist sig klinisk effektiv. American Society for Reproductive Medicine har anerkendt denne metode som sikker og klinisk accepteret siden 2019.

Patientudvælgelse forbliver afgørende, med overvejelser inklusive kræfttype, planlagte behandlinger, alder og specifikke risikofaktorer. Selvom reimplantation af maligne celler udgør den største bekymring, forbedrer omhyggelig screening og fremskridt inden for detektionsmetoder kontinuerligt sikkerhedsprofilen.

Da overlevelsesrater for kræft fortsat forbedres for børn og unge, vil fertilitetsbevarende muligheder som ovarial vævskryokonservering spille en stadig vigtigere rolle i omfattende kræftbehandling og livskvalitet for overlevere.

Kildeinformation

Original artikel titel: Ovarian Tissue Cryopreservation in Children and Adolescents

Forfattere: Angeliki Arapaki, Panagiotis Christopoulos, Emmanouil Kalampokas, Olga Triantafyllidou, Alkis Matsas, Nikolaos F. Vlahos

Publikation: Children 2022, 9(8), 1256

Tilknytning: Second Department of Obstetrics and Gynecology, "Aretaieion" Hospital, Faculty of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Greece

Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning og bevarer alle væsentlige resultater, datapunkter og kliniske anbefalinger fra den originale videnskabelige publikation.