Den førende ekspert i kolorektalkræft, Dr. Hans-Joachim Schmoll, forklarer, hvordan mutationer i EGFR-, BRAF- og MEK-signalveje bruges til at udvælge en skræddersyet behandlingsplan. Han beskriver nøjagtigt effektiviteten af målrettede terapier som EGFR-hæmmere ved KRAS wild-type-tumorer og kombinationsbehandlinger med BRAF/EGFR/MEK-hæmmere ved BRAF-muterede kræfttyper. Dr. Schmoll understreger, at selvom nuværende behandlinger er et fremskridt, udgør de endnu ikke en komplet kur, og at forskningen arbejder videre mod mere præcise mål.
More from Diagnostic Detectives Network
Præcisionsmedicin ved kolorektal cancer: Målrettet behandling af EGFR-, BRAF- og MEK-signalveje
Spring til afsnit
- Oversigt over personaliseret medicin
- EGFR-hæmmere og KRAS-status
- Begrænsninger ved anti-angiogen terapi
- BRAF-mutationer og ny behandling
- Fremskridt inden for kombinationsbehandling
- Fremtidige behandlingsretninger
- Fuld transskription
Oversigt over personaliseret medicin ved kolorektal cancer
Personaliseret medicin til kolorektal cancer er under udvikling, men endnu ikke optimal. Ifølge dr. Hans-Joachim Schmoll er patientudvælgelse til kliniske studier afgørende for en succesfuld behandling. Han bemærker, at der i øjeblikket findes cirka fire kemoterapimedikamenter, og flere er på vej. I et interview med dr. Anton Titov fremhæves behovet for yderligere antistofbaserede lægemidler, der målretter sig mod tumorens blodkar og mikromiljø.
EGFR-hæmmere og KRAS-status
Målretning af epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-signalvejen er en central strategi. Dr. Schmoll påpeger, at 45–50 % af patienterne har en mutation i EGFR-signalvejen, specifikt en KRAS-mutation. For patienter med wild-type KRAS (uden mutation) kan antistoffer som cetuximab (Erbitux) og panitumumab (Vectibix) forbedre kemoterapiens effekt. Dette repræsenterer en form for personaliseret medicin, da behandlingen kun virker for en bestemt genetisk undergruppe.
Begrænsninger ved anti-angiogen terapi
Dr. Schmoll understreger, at anti-angiogene lægemidler som bevacizumab (Avastin) ikke følger en personaliseret tilgang. Disse lægemidler målretter sig mod tumorvasculaturen, men vælges ikke ud fra patientens specifikke tumormarkører. Selvom de er en forbedring, er de ikke den ultimative løsning, da deres effekt ikke er skræddersyet til individuelle genetiske profiler, i modsætning til EGFR-hæmmere.
BRAF-mutationer og ny behandling
Der er identificeret et nyt mål i en lille, men vigtig undergruppe af patienter. Dr. Schmoll forklarer, at cirka 5 % af patienterne med kolorektal cancer har BRAF-mutationer. Disse patienter har en meget dårlig prognose, og traditionel kemoterapi er stort set virkningsløs, hvilket resulterer i meget kort overlevelse. Dette presserende behov har fremskyndet søgningen efter nye, målrettede behandlinger inspireret af andre kræftformer.
Fremskridt inden for kombinationsbehandling
Der er udviklet en højeffektiv kombinationsbehandling til BRAF-muteret kolorektal cancer. Dr. Schmoll beskriver, hvordan man har anvendt en strategi fra melanoma-behandling, hvor BRAF-mutationer også er almindelige. En kombination af hæmmere mod BRAF-, EGFR- og MEK-signalveje har vist sig særdeles virksom i sidste linjes behandling. Dette kraftfulde regime indgår nu i første linjes behandlingsprotokoller for kolorektal cancer.
Fremtidige behandlingsretninger
Målet forbliver at udvikle mere relevante og specifikke lægemiddelmål. Dr. Schmoll peger på tumorens "immunbiom", som omfatter lymfocytter og andre immunoaktive celler i bindevævet omkring tumoren. Dr. Titov og dr. Schmoll drøfter behovet for behandlinger, der påvirker dette mikromiljø. Fremtiden for præcisionsmedicin ligger i at målrette kolorektal cancer-tumorer med endnu mere præcise og effektive behandlinger.
Fuld transskription
Dr. Anton Titov, MD: Hvordan anvendes mutationer i EGFR-, BRAF- og MEK-molekyler til at vælge en personaliseret behandlingsplan for kolorektal cancer? Hvornår skal immunkontrolpunkthæmmere anvendes ved kolorektal cancer?
Patienter med kolorektal cancer, især med stadium 4 metastatisk sygdom, deltager ofte i kliniske studier. Disse studier tester nye behandlinger og behandlingsregimer.
Dr. Anton Titov, MD: Patientudvælgelse til kliniske studier er afgørende for, om behandlingen af kolorektal cancer lykkes. Hvordan anvender du personaliseret medicin til at udvælge de rette patienter til de rette studier af nye behandlinger?
Dr. Hans-Joachim Schmoll, MD: Personaliseret medicin til kolorektal cancer er stadig ikke tilfredsstillende, men det bliver bedre. Vi har cirka fire kemoterapimedikamenter, og et nyt er på vej til markedet.
Der er flere aktive lægemidler, men de er ikke ekstremt virksomme. Vi har også brug for yderligere antistofbaserede terapeutika, der målretter sig mod tumorens blodkar.
Nye lægemidler bør påvirke tumorens mikromiljø og målrette sig mod kar i "tumorlejet" og bindevævet omkring tumoren.
Der findes mange lymfocytter og andre immunoaktive celler – et såkaldt "immunbiom". Dette kan hjælpe med at reducere tumorstørrelsen.
Et andet lægemiddel målretter sig mod epidermal vækstfaktorreceptor-signalvejen. 45–50 % af patienterne har en mutation i denne vej, kaldet en KRAS-mutation.
For disse patienter kan et antistof mod EGFR-receptoren forbedre kemoterapiens effekt. Vi behandler med klassisk kemoterapi kombineret med antistoffer mod EGFR-mutationer.
Men vores metoder er stadig ikke specifikke nok til at målrette tumorvasculaturen. Der er ingen personaliseret tilgang mulig med anti-angiogene lægemidler som bevacizumab eller ranibizumab.
Virkningen af EGFR-hæmmere er derimod personaliseret: kun patienter med en EGFR-mutation bør behandles med lægemidler som panitumumab, cetuximab eller ramucirumab.
Men EGFR-hæmmere virker kun hos 50–60 % af patienterne og er ikke 100 % effektive. De reducerer tumorstørrelsen, men fjerner ikke tumoren helt.
EGFR-hæmmere og anti-angiogene lægemidler er en forbedring, men ikke den endelige løsning. Jeg vil derfor ikke kalde dette personaliseret medicin.
Vi søger mere relevante lægemiddelmål og ønsker at målrette tumorer med mere specifikke behandlinger.
Nu har vi to nye mål for behandling. Et nyt mål findes i en undergruppe på cirka 5 % af patienterne med kolorektal cancer.
Disse patienter har BRAF-mutationer – ikke en RAS-mutation, men en mutation i EGF-receptor-signalvejen.
Patienter med BRAF-mutationer har en meget dårlig prognose. Traditionel kemoterapi virker ikke, og overlevelsen er meget kort.
Vi er nødt til at finde nye behandlinger. Nu anvender vi en strategi udviklet til melanoma, hvor halvdelen af tumorerne har BRAF-mutationer.
Overraskende nok er en kombination af hæmmere mod BRAF-, EGF-receptor- og MEK-signalveje meget effektiv.
Denne kombination er særdeles virksom i sidste linjes behandling og indgår nu i første linjes protokoller for kolorektal cancer.
Næste gang vil jeg forklare, hvordan disse behandlinger udføres. Målrettet terapi med BRAF-hæmmere viser aktivitet i sværtbehandlet og avanceret kolorektal cancer.
BRAF-hæmmere inkluderer dabrafenib, sorafenib og vemurafenib. Disse hæmmer BRAF-, EGF-receptor- og MEK-signalveje.
Præcisionsmedicin anvender også panitumumab, cetuximab og ramucirumab ved metastatisk stadium 4-sygdom. 45–50 % af patienterne har en KRAS-mutation i EGFR-signalvejen.
Der er ingen personaliseret tilgang med anti-angiogene lægemidler som bevacizumab eller ranibizumab. Personaliseret medicin afhænger af korrekt udvælgelse af patienter til den bedste behandling.