Præcisionsmedicin i børneleukæmi: MRD-testning og målrettede terapier

Spring til afsnit

• Præcisionsmedicin vs. personaliseret medicin
• Minimal residual sygdom (MRD)
• MRD-vejledte behandlingsbeslutninger
• Eksempler på målrettet terapi
• Fremtiden for præcisionsmedicin
• Reduktion af behandlingstoksicitet

Præcisionsmedicin vs. personaliseret medicin

Dr. Shai Izraeli, MD, fremhæver en afgørende forskel i moderne onkologisk terminologi og foretrækker udtrykket "præcisionsmedicin" frem for det mere udbredte "personaliseret medicin." Han pointerer, at al medicinsk behandling altid har været skræddersyet til den enkelte patient – en praksis, der går tilbage til oldtidens lægekunst. Den egentlige revolution, ifølge Dr. Izraeli, ligger i den nye præcision, som genometeknologien muliggør. Dette giver onkologer mulighed for at tilpasse børneleukæmibehandlingen med en hidtil uset nøjagtighed baseret på de specifikke biologiske egenskaber ved patientens kræft.

Minimal residual sygdom (MRD)

Minimal residual sygdom (MRD) refererer til det lille antal leukæmiceller, der forbliver i knoglemarven efter, at behandlingen har induseret remission – en tilstand, hvor kræften ikke længere kan ses i mikroskopet. Dr. Shai Izraeli, MD, forklarer, at det er netop disse tilbageværende celler, der får leukæmien til at vende tilbage, hvis behandlingen afbrydes for tidligt. Fremkomsten af næste-generations sekventering (NGS) har medført et paradigmeskift, der gør det muligt at påvise en enkelt kræftcelle blandt op til en million normale celler. Denne ekstremt følsomme måling af MRD udgør et hjørnesten i præcisionsmedicinen inden for børneonkologi.

MRD-vejledte behandlingsbeslutninger

Kvantificering af minimal residual sygdom er afgørende for behandlingsvalg ved børneleukæmi. Dr. Shai Izraeli, MD, uddyber, hvordan det fungerer: Hvis en patient ikke har påviselig MRD efter indledende kemoterapi, har vedkommende reageret fremragende og kan komme i betragtning til en mildere, mindre toksisk efterbehandling. Modsat indikerer et signifikant niveau af MRD – f.eks. én leukæmicelle pr. 1.000 normale celler – behov for en stærkere behandling. Vedvarende høje MRD-niveauer efter intensiveret terapi kan tyde på, at patienten har brug for en knoglemarvstransplantation – en højt toksisk procedure, som nu forbeholdes de allerhøjeste risikotilfælde.

Eksempler på målrettet terapi

Præcisionsmedicin omfatter også udviklingen af lægemidler, der specifikt målretter de genetiske afvigelser, der driver leukæmien. Dr. Shai Izraeli, MD, nævner den genetiske abnormalitet BCR-ABL, som kan bekæmpes med lægemidler som imatinib (Gleevec). Før denne målrettede terapi var akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) med BCR-ABL næsten altid dødelig og krævede en knoglemarvstransplantation for at give en chance for overlevelse. I dag kan en kombination af imatinib og kemoterapi helbrede omkring 60% af disse børn uden transplantation. Dr. Izraeli omtaler også Philadelphia-lignende leukæmi, en anden subtype, der forekommer hos børn med Downs syndrom, hvor nye målrettede terapier viser lovende resultater.

Fremtiden for præcisionsmedicin

Dr. Shai Izraeli, MD, mener, at vi står over for begyndelsen på en ny æra i behandlingen af børneleukæmi takket være præcisionsmedicin. Han forventer, at teknologiske fremskridt snart vil gøre det muligt at påvise en enkelt kræftcelle blandt en million normale celler, hvilket vil forfine risikovurderingen yderligere. Opdagelsen af nye målrettelige genetiske mutationer og udviklingen af tilhørende lægemidler, såsom FLT3-hæmmere og antistofbaserede terapier, lover at forbedre helbredelsesraterne yderligere, samtidig med at brugen af toksisk, konventionel kemoterapi gradvist kan nedtrappes.

Reduktion af behandlingstoksicitet

Et af hovedformålene med præcisionsmedicin ved børneleukæmi er at mindske behandlingens kort- og langtidsbivirkninger. Som Dr. Shai Izraeli, MD, forklarer, hjælper brugen af MRD til at identificere patienter, der kan helbredes med mindre behandling, med at begrænse eksponeringen for farlige kemoterapeutika. Denne tilgang beskytter børn mod alvorlige bivirkninger, organskader og sekundærkræft senere i livet. Successfulde målrettede terapier reducerer eller fjerner endda behovet for knoglemarvstransplantationer, hvilket eliminerer den betydelige sygelighed og dødelighed, der er forbundet med indgrebet, og markerer et stort fremskridt i patientplejen.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Personaliseret medicin eller præcisionsmedicin? En fremtrædende børneonkolog forklarer forskellen i banebrydende leukæmibehandling. Hvordan maksimerer man effektiviteten af leukæmibehandling og minimerer toksicitet og bivirkninger? Vi lever i præcisionsmedicinens æra.

Dr. Anton Titov, MD: Du har medforfattet flere vigtige oversigtsartikler om præcisionsmedicinsk behandling af børneleukæmi. Det kaldes også personaliseret medicin. Hvad er nyt inden for præcisionsmedicin til børneleukæmi?

Dr. Shai Izraeli, MD: Præcisionsmedicin til kræftbehandling er allerede en realitet. Kan vi forvente helbredelse af leukæmi inden for de næste 5–10 år? Præcisionsmedicin er altafgørende.

Dr. Shai Izraeli, MD: For det første, tak for at bruge udtrykket "præcisionsmedicin." Den mest almindelige betegnelse er nemlig "personaliseret medicin," som jeg ikke er så glad for. Al behandling er personaliseret!

Præcis! Jeg kan ikke lide udtrykket "personaliseret medicin." Fra Hippokrates’ tid – eller, som jøde, fra Rambams tid – Rambam var læge, en af de store jødiske lærde i Egypten for mange år siden – har medicinsk behandling altid været skræddersyet. Den er altid personaliseret.

Men nu er behandlingen af børneleukæmi blevet mere præcis. Inden for børneleukæmi er der to aspekter af præcisionsmedicin. Det ene aspekt er allerede i brug – og det er meget vigtigt!

Vi har nu de genomiske værktøjer til at identificere og kvantificere resterende kræftceller. Lad mig forklare: Når leukæmi diagnosticeres, er det ikke svært. Alle kan diagnosticere leukæmi. Man har 100.000 celler, kigger i mikroskopet og ser masser af leukæmiceller.

Men så behandler vi med kemoterapi. Efter behandlingen ser vi ikke længere leukæmiceller i mikroskopet. Men vi ved, at de stadig findes.

Dr. Anton Titov, MD: Hvordan ved vi, at leukæmicellerne stadig er der?

Dr. Shai Izraeli, MD: Fordi hvis vi stopper behandlingen efter en måned, vender leukæmien tilbage hos ethvert barn – og også hos voksne. Derfor har vi brug for langvarig behandling.

Vi har nu meget præcise værktøjer. De kan identificere én leukæmicelle ud af 10.000 normale celler. Næste år vil vi kunne finde én kræftcelle blandt en million normale celler. Vi bruger teknologi kaldet næste-generations sekventering (NGS).

Dr. Anton Titov, MD: Hvorfor er det vigtigt?

Dr. Shai Izraeli, MD: Det er vigtigt, fordi vi kan tilpasse behandlingen til de få tilbageværende kræftceller. Det kaldes minimal residual sygdom (MRD) – de leukæmiceller, der er tilbage efter behandling.

Vi måler mængden af resterende sygdom efter en måned. Hvis vi slet ikke finder leukæmiceller – vores tests har en følsomhed på én til 10.000, 100.000 eller endda en million celler – betyder det ikke, at der ingen restceller er et andet sted. Det betyder, at patienten har reageret fantastisk, og vi kan give mindre kemoterapi.

Hvorfor er det vigtigt at give mindre kemoterapi? På grund af toksicitet, selvfølgelig. Mindre behandling er mindre farlig. Modsat kan vi hos den samme patient opdage resterende kræftceller – f.eks. én leukæmicelle pr. 1.000 normale celler. Selvom der ikke ses noget i mikroskopet, ved vi gennem sekventering, at barnet har brug for mere behandling.

Hvis der efter yderligere 2–3 måneders behandling stadig er én leukæmicelle pr. 1.000, er vi nødt til at overveje knoglemarvstransplantation. Det er en meget toksisk behandling. Sådan fungerer præcisionsmedicin.

Vi kan tilpasse behandlingen til de resterende leukæmiceller ved hjælp af genomiske NGS-metoder.

Den anden form for præcisionsmedicin er udvikling af kræftmedicin, der præcist målretter de unormale forandringer. Målrettet medicin retter sig mod specifikke genomiske afvigelser i leukæmicellen.

Et fantastisk eksempel er kromosomafvigelsen BCR-ABL, der blev opdaget for mange år siden. Jeg ved ikke, hvorfor opdagelsen ikke fik Nobelprisen. En af opdagerne, professor Eli Canaani, arbejder på Weizmann Institute her i Israel.

Der blev udviklet et specifikt lægemiddel kaldet imatinib (Gleevec). Det blev først udviklet til en anden type leukæmi – kronisk myeloid leukæmi. Men vi vidste, at akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) med BCR-ABL var dødelig.

Vi var nødt til at foretage knoglemarvstransplantation på alle børn med denne type ALL. Men nu har vi målrettet behandling med imatinib (Gleevec) eller andre lægemidler kombineret med kemoterapi.

Nu kan vi helbrede omkring 60% af børnene med BCR-ABL-positiv ALL uden transplantation. Vi behøver ikke længere transplantation for mange af dem. 60% er ikke nok – vi skal blive bedre.

Dr. Anton Titov, MD: Vi er nødt til at forbedre behandlingen yderligere.

Dr. Shai Izraeli, MD: Men det er et eksempel på målrettet terapi. Jeg nævnte også leukæmi hos børn med Downs syndrom. En almindelig type er Philadelphia-lignende leukæmi.

Disse leukæmityper har afvigelser, der kan målrettes med specifik medicin. Jeg tror, vi er lige ved begyndelsen på præcisionsmedicinens tidsalder for helbredelse af børneleukæmi.