Nye gennembrud i behandling af melanom: Hvad patienter bør vide

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Et årti med forandring
• Stadieinddeling af melanom: Forbedret præcision
• Molekylære egenskaber ved melanom
• Kirurgisk behandling: Mindre invasive tilgange
• Checkpoint-immunterapi: Revolutionerende behandling
• Målrettet terapi for BRAF-mutationer
• Anden målrettet terapi
• Adjuvant terapi efter kirurgi
• Konklusioner og fremtidige retninger
• Kildeinformation

Introduktion: Et årti med forandring

Selvom antallet af tilfælde af melanom fortsat stiger globalt, har behandlingsmulighederne gennemgået en bemærkelsesværdig forandring. Over de seneste 10 år er dødeligheden ved fremskredent melanom faldet markant takket være store videnskabelige gennembrud.

Forskning i melanom har ført til en dybere forståelse af, hvordan immunsystemet kan bekæmpe kræft, hvilket har etableret immunterapi som en af hovedstrategierne mod kræft. I 2004 viste ingen systemiske behandlinger mod melanom forbedret overlevelse. I dag har patienter adgang til mindst fire immunterapiregimer og tre målrettede terapiregimer, der alle signifikant forbedrer både den samlede overlevelse og sygdomsfri overlevelse.

Denne artikel gennemgår de seneste fremskridt i behandling af melanom, herunder ændringer i stadieinddeling, forbedringer i kirurgi og banebrydende udviklinger i systemisk terapi for både højrisiko- og fremskredent melanom.

Stadieinddeling af melanom: Forbedret præcision

Den nuværende ottende udgave af American Joint Committee on Cancer (AJCC-8) melanomstadieringssystem repræsenterer et stort fremskridt i præcisionsmedicin. Systemet er baseret på data fra over 46.000 patienter behandlet med moderne kirurgiske metoder, herunder biopsi af vogterlymfeknude.

Systemet beholder de traditionelle tumor-node-metastase (TNM) kategorier, men inkorporerer interaktioner mellem dem for at bestemme de endelige stadier mere præcist. Inklusionen af vogterknudestatus har forbedret prognosen markant, da det giver læger mulighed for bedre at skelne mellem knudenegativ og knudepositiv sygdom.

Egenskaber ved det primære melanom, herunder invasionsdybde, omfang af ulceration (hudnedbrydning) og mitosehastighed (hvor hurtigt celler deler sig), kan bruges til at estimere risikoen for spredning til lymfeknuder. Fremtidige stadieringssystemer vil sandsynligvis ikke kræve komplet lymfeknudedissektion, da nuværende praksis undgår denne procedure hos de fleste patienter på grund af dens invasive karakter.

Molekylære egenskaber ved melanom

Molekylær analyse er blevet stadig vigtigere i behandling af melanom, selvom det nuværende AJCC-8 stadieringssystem endnu ikke inkluderer molekylær karakterisering. Retrospektive evalueringer af genekspressionsprofilering har vist potentiale til at forbedre prognosen og estimere sandsynligheden for en positiv vogterknude.

Genekspressionsprofiler kan hjælpe læger med at udvælge patienter til vogterknudebiopsi eller adjuvant systemisk terapi, selvom yderligere prospektiv evaluering er nødvendig for at validere denne tilgang. Molekylær evaluering afslører også, at melanom har en af de højeste mutationsrater blandt solide tumorer.

Dette høje mutationsniveau formodes at fungere som en kilde til neoantigener for immunsystemet og kan forudsige respons på immunterapi. Mens de fleste mutationer i melanom er "passager"-mutationer, der ikke driver kræftvækst, kan flere "driver"-mutationer bekæmpes med lægemidler, hvilket har revolutioneret behandlingen.

Omkring 50% af melanomer har BRAF-mutationer, der fører til konstant aktivering af cellesignaleringsveje. Denne opdagelse har gjort BRAF til et hovedmål for nuværende godkendt målrettet terapi. De andre genomiske undertyper inkluderer muteret RAS (ca. 28% af tilfældene), muteret NF1 (ca. 14%) og triple wild type (ingen mutationer i disse tre gener).

BRAF-test bør udføres hos patienter med stadium III eller IV melanom ved diagnosetidspunktet for at afgøre, om de kan drage fordel af målrettet terapi.

Kirurgisk behandling: Mindre invasive tilgange

Over 90% af patienter med melanom har lokaliseret eller regional sygdom, og den primære behandling for disse patienter forbliver kirurgi. Nuværende standard kirurgiske tilgange er markant mindre invasive og forbundet med lavere komplikationsrater end tidligere, men opretholder samme eller bedre nøjagtighed og effektivitet.

Tidligere var kirurgiske tilgange radikale og involverede excision med 5-centimeter marginer ved det primære tumorsted og elektiv fjernelse af regionale lymfeknuder. Spørgsmål om nødvendigheden af så omfattende kirurgi førte til kliniske forsøg, der undersøgte mindre radikale procedurer.

Sikkerhedsmarginer for primær tumorekstirpation er gradvist blevet indsnævret baseret på kliniske beviser:

• For tynde melanomer (<2 mm): Marginer reduceret fra 2 cm til 1 cm
• For mellemtykke melanomer (1 til 4 mm): 2-cm marginer etableret som sikre
• For tykkere melanomer (>2 mm): 2-cm marginer vist at være sikre

Det igangværende Melanoma Margins Trial II (MelMarT-II) sammenligner 1-cm marginer med 2-cm marginer for melanomer, der er stadium T2b eller højere, for at afgøre, om yderligere indsnævring af excisionsmarginer er sikker.

Elektiv lymfeknudedissektion (fjernelse af regionale lymfeknuder hos patienter uden klinisk detekterbare regionale metastaser) er blevet erstattet af vogterlymfeknudebiopsi. Denne tilgang involverer kun fjernelse af knuder, der modtager direkte lymfedrænage, hvilket undgår fuld dissektion hos de fleste patienter.

Denne ændring reducerer komplikationer, herunder lymfødem (hævelse på grund af væskeophobning), og forbedrer stadieringsnøjagtigheden. Oprindeligt gennemgik alle patienter med metastaser på vogterknudebiopsi komplet lymfeknudedissektion, men to store forsøg viste sikkerheden af nodal observation i stedet.

Nuværende praksis involverer vide excisioner med 1- eller 2-cm marginer afhængigt af tumortykkelse, med lymfekortlægning og vogterknudebiopsi. De fleste patienter med vogterknudemetastaser kan vælge nodal observation med regelmæssige ultralydsscanninger frem for komplet nodal dissektion.

Denne praksisændring har ikke øget risikoen for ukontrolleret lokal eller regional recidiv og har væsentligt reduceret antallet af patienter, der gennemgår omfattende kirurgi. Fremtidige forbedringer kan involvere bedre prædiktive modeller, der inkorporerer kliniske variable og molekylære markører for at udvælge patienter, der har brug for vogterknudebiopsi.

Checkpoint-immunterapi: Revolutionerende behandling

De banebrydende fremskridt inden for kræftimmunterapi involverer inhibitoriske receptorer eller checkpoints, herunder cytotoxisk T-lymfocyt antigen 4 (CTLA-4) og programmeret død 1 (PD-1) protein. Forskerne bag dette arbejde, dr. Allison og dr. Honjo, modtog en Nobelpris for deres præstationer.

Oversættelse af deres grundlæggende videnskabelige indsigter har ændret standardbehandlingen for melanom og mange solide tumorer. CTLA-4 fungerer som en negativ regulator af T-celleaktivering i lymfoide væv, mens PD-1-signalvejen fremmer T-celletolerisering og er en markør for T-celleudmattelse i kronisk inflammatorisk væv, inklusive tumorer.

Udfaldet for patienter med fremskredent melanom er blevet transformeret med kombineret checkpoint-antistofterapi. Ipilimumab kombineret med nivolumab er associeret med en 53% responsrate og er nu standardbehandling for immunterapi hos de fleste patienter med fremskredent melanom.

På blot tre år ændrede terapien for fremskredent melanom sig dramatisk:

• Fra ipilimumab monoterapi med 10% responsrate og begrænset overlevelsesfordel
• Til checkpoint-kombinationsterapi med over 50% responsrate og signifikant overlevelsesfordel
• Omkring 10% af patienter kræver ingen yderligere melanomterapi efter behandling

Checkpoint-immunterapi kan inducere regression af melanom i ethvert organ, inklusive hjernen. Kombinationen af ipilimumab og nivolumab inducerede en intrakraniel respons (komplet eller partiell regression eller stabile hjerne metastaser i mindst 6 måneder) hos 57% af patienter med hjerne metastaser op til 3 cm.

Den objektive respons på andre viscerale steder var 56%. Immunmedierede bivirkninger øges med checkpoint-kombinationer, men disse kan håndteres med dosisforsinkelser, steroider (glukokortikoider) og anti-tumor nekrosefaktor antistoffer.

Selvom checkpoint-blokade forbedrer overlevelsen hos de fleste patienter, oplever kun et mindretal komplet remission eller helbredelse. Resistensmekanismer kan udvikles gennem JAK1/2 cytokinesignalvejsmutationer eller nedsat beta-2 mikroglobulin ekspression, der reducerer immungenkendelse af kræftceller.

Den bemærkelsesværdige succes af kombinationscheckpoint-terapi har transformeret melanombehandling, men spørgsmål forbliver om den bedste rækkefølge af immunterapi og målrettet terapi hos patienter med BRAF-muteret melanom.

Målrettet terapi for BRAF-mutationer

I 2011 blev vemurafenib den første BRAF-målrettede terapi godkendt af FDA til behandling af melanom baseret på en 48% responsrate og en 63% reduktion i dødsrisiko sammenlignet med dacarbazin kemoterapi.

Selvom den initiale respons på vemurafenib var hurtig og klinisk meningsfuld, var progressionsfri overlevelse kun 5,3 måneder på grund af hurtig udvikling af resistens. Kombineret BRAF- og MEK-inhibition adresserer denne resistensmekanisme og er nu standardbehandling for målrettet terapi hos patienter med melanom.

Behandlingskombinationer viser signifikant forbedrede udfald:

• Dabrafenib og trametinib
• Vemurafenib og cobimetinib
• Encorafenib og binimetinib

Disse kombinationer er associeret med forlænget progressionsfri og samlet overlevelse sammenlignet med BRAF-inhibitor monoterapi, med responsrater over 60% og komplet responsrater på 10-18%.

Nylig forskning viser, at kombination af atezolizumab (anti-PD-L1 immunterapi) med vemurafenib og cobimetinib forbedrer progressionsfri overlevelse sammenlignet med kombineret målrettet terapi alene. BRAF plus MEK målrettet terapi kan opnå sygdomskontrol, der varer i årevis, selvom erhvervet resistens forbliver en begrænsning.

I almen praksis tilbydes målrettet terapi normalt som første-linje behandling til symptomatiske patienter med høj tumorbyrde, da responsen kan være hurtigere end med immunterapi. De fleste patienter med fremskredent, BRAF-muteret melanom modtager i sidste ende både målrettet terapi og immunterapi.

Anden målrettet terapi

Mutationer af KIT-genet findes typisk i specifikke melanomundertyper:

• Mukosale melanomer: 39% frekvens
• Akrale melanomer (på håndflader, fodsåler, neglelejer): 36% frekvens
• Kronisk solskadet hud: 28% frekvens

Disse mutationer aktiverer intracellulære signalveje. Tyrosinkinasehæmmere som imatinib har aktivitet i KIT-muterede melanomer, med en 53% responsrate og progressionsfri overlevelse på 3,9 måneder. Imatinib virker dog ikke mod melanomer med KIT-amplifikation.

Anti-PD-1-checkpoint-immunterapi har aktivitet ved slimhindemelanom med en responsrate på 20%. Ved kombination med anti-CTLA-4-immunterapi stiger responsraten til 37% med en median progressionsfri overlevelse på 6 måneder.

Andre drivermutationer kan i fremtiden give anledning til målrettede lægemidler til specifikke undergrupper af melanompatienter, hvilket udvider behandlingsmulighederne for dem med mindre almindelige mutationsprofiler.

Adjuvant terapi efter kirurgi

Adjuvant terapi refererer til yderligere behandling efter primær kirurgi for at reducere risikoen for, at kræften vender tilbage. Flere muligheder har vist signifikante fordele for patienter med højrisikomelanom.

PD-1-blokade med nivolumab eller pembrolizumab er blevet en standard adjuvant behandling for reseceret stadium III-melanom. CheckMate 238-studiet viste signifikant længere recidivfri overlevelse med nivolumab end med ipilimumab.

KEYNOTE-054-studiet viste ligeledes, at pembrolizumab signifikant forlængede recidivfri overlevelse sammenlignet med placebo hos patienter med reseceret stadium III-melanom. Efter 3,5 år var recidivfri overlevelsesrate 59,8% i pembrolizumab-gruppen mod 41,4% i placebo-gruppen.

For patienter med BRAF-muteret melanom evaluerede COMBI-AD-studiet adjuvant dabrafenib plus trametinib hos patienter med reseceret stadium III-melanom. Studiet viste 53% lavere sandsynlighed for recidiv og 43% lavere dødsrisiko med kombinationsbehandling end med placebo.

Femårs opfølgning viste, at 52% af patienterne forblev recidivfri i kombinationsbehandlingsgruppen, sammenlignet med 36% i placebo-gruppen. Kombineret BRAF- og MEK-hæmning er nu en standard adjuvant behandlingsmulighed for stadium III BRAF-muterede melanomer.

Både PD-1-blokade og kombineret BRAF- og MEK-hæmning har klare fordele ved reseceret stadium IIIB, IIIC og stadium IV-melanomer. Selvom der ikke foreligger direkte sammenligninger mellem disse to tilgange, repræsenterer begge signifikante fremskridt i forebyggelse af melanomrecidiv.

Konklusioner og fremtidige retninger

Behandlingsmulighederne for melanom har gennemgået en revolution det sidste årti, fra en tid hvor ingen systemiske terapier gav overlevelsesfordele til at have flere effektive muligheder. Integrationen af immunterapi og målrettet terapi har forvandlet udfaldene for patienter med fremskreden sygdom.

Kirurgiske tilgange er blevet mindre invasive samtidig med at effektiviteten er opretholdt, og stadieinddelingssystemer er forbedret i præcision. Udviklingen af checkpoint-immunterapi og BRAF-målrettede terapier har givet nyt håb for patienter, der tidligere havde begrænsede muligheder.

På trods af disse fremskridt forbliver der udfordringer. Sandsynligheden for helbredelse af fremskreden melanom, selvom forbedret, forbliver lav for mange patienter. Forskere fortsætter arbejdet med at forstå resistensmekanismer og udvikle strategier for at overvinde dem.

Fremtidige retninger inkluderer optimering af behandlingssekvenser, udvikling af bedre biomarkører til at forudsige behandlingsrespons og bivirkninger samt udvidelse af effektive behandlinger til melanomundertyper, der har vist sig mindre responsive over for nuværende terapier, såsom slimhinde- og uveamelanomer.

Fremskridtet inden for melanombehandling tjener som en model for kræftterapiudvikling generelt og demonstrerer, hvordan indsigter fra grundlæggende videnskab kan omsættes til klinisk praksis for dramatisk at forbedre patienters udfald.

Kildeinformation

Original artikel titel: Recent Advances in the Treatment of Melanom

Forfattere: Brendan D. Curti, M.D., og Mark B. Faries, M.D.

Publikation: The New England Journal of Medicine, 10. juni 2021

DOI: 10.1056/NEJMra2034861

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning fra The New England Journal of Medicine og bevarer alle signifikante fund, datapunkter og kliniske implikationer fra den originale videnskabelige publikation.