Ny tankegang om alopecia areata: Forskellige biologiske typer og behandlingsimplikationer

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Udfordring af traditionelle synspunkter
• Er alopecia areata én sygdom eller flere?
• Autoimmun versus ikke-autoimmun alopecia areata
• Behovet for bedre biomarkører
• Hvorfor prognosen varierer mellem patienter
• Ud over CD8+ T-celler: Andre immuncellers rolle
• Hårfolliklens immune privilege og dens centrale rolle
• Implikationer for fremtidig behandling
• Kildeinformation

Introduktion: Udfordring af traditionelle synspunkter

Denne perspektivartikel, baseret på diskussioner fra National Alopecia Areata Foundations topmøde i 2018, genovervejer grundlæggende spørgsmål om årsagerne til alopecia areata. Forfatteren argumenterer for, at den traditionelle opfattelse af AA som én sygdomsenhed ikke længere stemmer overens med forskningens indsigt i sygdommens varierede forløb og udtryk.

Forskere erkender nu, at det karakteristiske AA-hårtabsmønster kræver fire specifikke forhold for at udvikle sig. For det første skal der være en inflammatorisk celleinfiltration omkring hårfolliklens bulber, der udskiller interferon-gamma (IFNg). For det andet skal hårfolliklens naturlige immune privilege brydes. For det tredje skal der opstå betydelig hårfollikeldystrofi, der fører til hårtab. For det fjerde sker der typisk for tidlig regression af hårfolliklerne.

Interessant nok viser forskning, at dette AA-hårtabsmønster nogle gange kan udvikle sig uden en specifik autoimmun reaktion mod hårfollikelantigener. Dette tyder på, at AA muligvis ikke altid er en distinkt sygdomsenhed, men snarere et stereotyp responsmønster, som selv sunde hårfollikler kan udvise, hvis disse fire forhold er til stede.

Er alopecia areata én sygdom eller flere?

Den store variation i udtryk og prognose for forskellige AA-typer har længe antydet, at det muligvis ikke er én enkelt sygdom. Selvom feltet fortsat skelner mellem AA baseret på omfang og fordeling af hårtab (fokal, multifokal, totalis, universalis, diffust), afspejler disse kliniske klassifikationer muligvis ikke underliggende biologiske forskelle.

Forskning viser, at AA-fænotypen ændrer sig dynamisk med stigende kronisitet. Akut, hurtigt progressiv AA viser anagen effluvium (hårtab under vækstfasen), mens kronisk AA udviser telogen effluvium (tab af hvilkehår) med for tidlig exogen (hårafgivelse).

Vi ved, at CD8+ T-celler alene kan udløse AA-lignende hårtabslæsioner, mens autoantistoffer mod hårfollikelantigener ikke formår dette. Visse subpopulationer af naturlige dræberceller (NK-celler) kan dog også inducere AA-læsioner uden behov for specifik genetisk predisposition eller autoantigener. Dette understøtter ideen om, at ikke-specifik hårfollikelskade kan være tilstrækkelig til at udløse AA i nogle tilfælde.

Autoimmun versus ikke-autoimmun alopecia areata

Artiklen foreslår at skelne mellem autoimmun alopecia areata (AAA) og ikke-autoimmune former. Kun hos AAA-patienter findes der evidens for en specifik CD8+ T-celle-afhængig autoimmun reaktion, hvor forskere kan påvise autoreaktive T-celler mod hårfollikel-associerede autoantigener.

Patienter med positiv personlig eller familiehistorie for andre autoimmune lidelser, hyppigt recidiverende AA eller hurtigt progressiv AA kan være topkandidater for at have AAA-varianten. Kun i denne subpopulation giver det mening at søge efter patogene autoantigener og autoreaktive T-celler.

For ikke-AAA-former kan AA-responsmønsteret skyldes ikke-specifik hårfollikelskade, der fører til kollaps af immune privilege og tilstrækkelig hårfollikeldystrofi. Denne distinktion har store implikationer for behandlingstilgange, som diskuteres senere i artiklen.

Behovet for bedre biomarkører

Identifikation af pålidelige biomarkører til at skelne AAA-subgruppen fra andre AA-typer er klinisk afgørende. Kun ved autoimmun AA giver det mening at udvikle kurativ terapi rettet mod genetablering af tolerance over for hårfollikelautoantigener eller eliminering af autoreaktive CD8+ T-celler for at opnå varig behandlingssucces.

For ikke-autoimmune AA-former kan symptomatisk terapi, der genetablerer og opretholder hårfolliklens immune privilege, være tilstrækkelig. Feltet har brug for molekylære biomarkører, der pålideligt kan skelne AAA-patienter fra ikke-autoimmune former med bedre prognose.

I øjeblikket giver kliniske indikatorer den mest pålidelige prognostiske information. Disse inkluderer:

• Omfang, fordeling og progression af hårtabslæsioner
• Tilstedeværelse af ophiasis (båndlignende mønster om hårgrænsen)
• Negledystrofi eller "pitting"
• Tilstedeværelse af atopi (allergiske tendenser)
• Alder ved første AA-manifestation
• Familiehistorie for AA eller associeret autoimmun sygdom

Eventuelle foreslåede molekylære biomarkører skal vise sig at være mere informative, pålidelige og omkostningseffektive end disse kliniske indikatorer.

Hvorfor prognosen varierer mellem patienter

AA-forskning må forklare, hvorfor ikke kun omfanget og fordelingen af læsioner, men også sygdomsprognosen varierer væsentligt mellem individer. Sandsynligheden for spontan hårgenvækst spænder fra relativt høj hos ikke-atopiske patienter, hvis første episode opstod efter puberteten uden negledystrofi eller familiehistorie, til dårlig hos præpubertære atopiske patienter med familiehistorie for AA eller andre autoimmune sygdomme.

Vi mangler stadig tilfredsstillende forklaringer på, hvorfor visse læsionsmønstre (som ophiasis) eller negleinvolvering er pålidelige prognostiske markører, eller hvorfor komorbiditeter som Downs syndrom og lupus erythematosus associeres med negativ prognose. Den molekylære basis for "atopi" forbliver dårligt forstået og kan involvere neurofysiologiske abnormaliteter som defekt beta-2 adrenerg signalering, fundet hos mange patienter med atopisk dermatitis.

Mastceller og eosinofiler (immunceller associeret med allergier) kan være vigtige for at forstå, hvorfor atopiske AA-patienter har dårligere prognose. Forskning viser:

• Antallet af perifollikulære eosinofiler og mastceller er signifikant forhøjet i mange lesionale AA-hudprøver
• Disse klassiske atopi-associerede immunceller kan spille en vigtigere rolle i AA end tidligere antaget
• Beta-2 adrenerge signalfejl i mastceller og/eller eosinofiler kan bidrage til dårligere prognose hos atopiske AA-patienter

Ud over CD8+ T-celler: Andre immuncellers rolle

Mens meget forskning har fokuseret på CD8+ T-celler, fortjener andre immunceller opmærksomhed. Antallet og procentdelen af degranulerede perifollikulære mastceller er signifikant højere i lesional sammenlignet med ikke-lesional AA-hud. Disse celler prolifererer unormalt, viser øget fysisk kontakt med CD8+ T-celler og skifter fra immunhæmmende til proinflammatoriske, autoimmunitet-fremmende fænotyper.

Hårfolliklens mikrobiom og dens potentielle dysbiose (ubalance) i opretholdelse eller skade på hårfolliklens immune privilege repræsenterer et stort set uudforsket område i AA-forskning. Den potentielle terapeutiske effekt af fækal mikrobiomtransplantation og den diskuterede rolle af tarmdysbiose i AA understøtter yderligere udforskning af mikrobiologiske faktorer.

Andre immunceller ud over CD8+ T-celler bidrager til AA:

• CD4+ T-celler driver sygdomsalvorlighed og omfang
• Regulatoriske T-celler kan spille vigtige modulatoriske roller
• Residente hukommelses-T-celler kan være involveret i AA-recidiv på samme lokalisationer
• NK-celler har større funktionelle roller i AA-patobiologi
• Gamma- og/eller delta-T-celler synes at spille vigtige, ikke-antigenspecifikke roller i udløsning af immune privilege-kollaps

Hårfolliklens immune privilege og dens centrale rolle

Al evidens tyder på, at AA-hårtabsmønsteret ikke udvikler sig uden først at kollapse hårfolliklens relative fysiologiske immune privilege. Terapeutisk forbliver den primære udfordring at forhindre immune privilege-kollaps (for at stoppe progression) og at genetablere det varigt (for at muliggøre genvækst uden umiddelbar genangreb).

JAK-hæmmere opnår sandsynligvis dette effektivt - dog ikke hos alle patienter, typisk kun midlertidigt og med potentielle bivirkninger. Den højeste prioritet bør være udvikling af universelt effektive, vel tolererede, omkostningseffektive immune privilege-vogtere og forståelse af, hvordan hårfollikler producerer sådanne agenser.

Lovende kandidat-terapeutika inkluderer topikal FK506 (tacrolimus) i køretøjer, der leverer effektiv lægemiddelkoncentration til hårbulber, og systemiske "superpotente" alfa-melanocyt-stimulerende hormonanaloger. Den mest tiltalende strategi kunne være udvikling af topikale agenser, der upregulerer produktionen af endogene immune privilege-vogtere som alfa-MSH, TGFb1/2, IL-10 og VIP (vasoaktivt intestinalt peptid).

Implikationer for fremtidig behandling

Denne nye forståelse antyder, at fremtidig AA-behandling bør tilpasses den specifikke patogenesevej i hver patient. Dette ville kræve diagnostiske biomarkører, der identificerer de distinkte veje, der underligger AA-responsmønsteret hos individuelle patienter.

Da AA er dybt territorial (lokalisationsspecifik), vil dette sandsynligvis kræve hudbiopsier, med blod/serum biomarkører som auxiliary parametre. Det ultimative mål er at opnå beherskelse af beskyttelse og genetablering af hårfolliklens immune privilege, hvilket ville repræsentere et større fremskridt i AA-behandling.

Vigtige behandlingsimplikationer inkluderer:

1. Autoimmun AA kan kræve terapier, der genetablerer tolerance mod specifikke autoantigener
2. Ikke-autoimmune former kan reagere på behandlinger, der opretholder immune privilege uden at målrette specifikke immuneveje
3. Korte JAK-hæmmerkurser kan være berettigede selv hos ikke-AAA-patienter med omfattende, terapi-resistent hårtab
4. Langvarig systemisk terapi kan ikke være berettiget i ikke-AAA-subgruppen på grund af recidiv efter ophør
5. Behandling bør personaliseres baseret på den specifikke patogenesevej i hver patient

Kildeinformation

Original artikel titel: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions

Forfatter: Ralf Paus

Publikation: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10

DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning fra et førende dermatologijournal. Den originale perspektivartikel blev publiceret som en del af et supplement sponsoreret af National Alopecia Areata Foundation efter deres topmøde i 2018.