Stamcelletransplantation vs. MS-medicin: Hvad patienter bør vide

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forståelse af behandlingsmulighederne
• Studiedesign og metoder
• Patientkarakteristika
• Hovedresultater: Behandlingssammenligninger
• Sikkerhedsoplysninger
• Kliniske implikationer for patienter
• Studiets begrænsninger
• Patientanbefalinger
• Kildeinformation

Introduktion: Forståelse af behandlingsmulighederne

Autolog hematopoietisk stamcelletransplantation (AHSCT) er en intensiv behandling ved højtaktiv multipel sklerose, hvor patientens egne stamceller bruges til at nulstille immunsystemet. Behandlingen starter med kemoterapi for at undertrykke immunsystemet, hvorefter de tidligere indsamlede stamceller transplanteres for at genopbygge et nyt immunsystem, der ikke angriber nervesystemet.

Behandlingen indebærer betydelige risici, herunder en behandlingsrelateret dødelighed på 0,3–2 %, selvom risikoen er faldet i de senere år på grund af bedre patientudvælgelse og øget erfaring. Studiet blev designet for at sammenligne AHSCT med tre etablerede MS-lægemidler: fingolimod (moderat effektiv) samt natalizumab og ocrelizumab (begge højeffektive).

Det er afgørende for patienter og læger at forstå, hvordan AHSCT står sig over for disse kraftfulde lægemidler, når de skal træffe behandlingsbeslutninger for højtaktiv relapserende-remitterende MS. Dette studie er en af de mest omfattende sammenligninger til dato og omfatter næsten 5.000 patienter fra specialiserede centre over hele verden.

Studiedesign og metoder

Dette observationsstudie emulerede kliniske forsøg ved at sammenligne AHSCT med de tre lægemidler ved hjælp av avancerede statistiske metoder for at sikre retfærdige sammenligninger. Data blev indsamlet fra maj 2006 til december 2021 fra seks specialiserede MS-centre med AHSCT-programmer og 94 centre i 27 lande, der deltog i MSBase-registret.

Studiet inkluderede 4.915 patienter med relapserende-remitterende MS, der modtog enten AHSCT (167 patienter), fingolimod (2.558 patienter), natalizumab (1.490 patienter) eller ocrelizumab (700 patienter). Alle patienter havde mindst to års opfølgning med flere handicapvurderinger. Forskere brugte propensity score-matching for at sikre, at de sammenlignede grupper var ens i deres kliniske karakteristika.

AHSCT-proceduren fulgte specifikke protokoller på hvert center. Patienter modtog typisk cyclophosphamid-kemoterapi (2–4,5 g/m²) med granulocyt-kolonistimulerende faktor for at mobilisere stamceller, som derefter blev indsamlet og fryseopbevaret. Cirka en tredjedel af patienterne fik deres stamceller renset via CD34-selektion. Transplantationskonditioneringsregimerne inkluderede:

• BEAM-protokol (carmustin, etoposid, cytarabin og melphalan)
• Busulfan med cyclophosphamid
• Cyclophosphamid med antitymocytglobulin

Patienter i medicin grupperne modtog standard dosering: fingolimod (0,5 mg dagligt peroralt), ocrelizumab (600 mg intravenøst hver 6. måned) eller natalizumab (300 μg intravenøst hver 4. uge). Forskere analyserede resultater som annualiserede recidivrater, recidivfrihed og handicapændringer målt med EDSS-skalaen.

Patientkarakteristika

Før matching var AHSCT-patienterne typisk yngre og havde større handicap end dem i medicin grupperne. Efter statistisk matching var grupperne velbalancerede med lignende karakteristika:

De matchede grupper inkluderede:

• AHSCT vs fingolimod: 144 AHSCT-patienter vs 769 fingolimod-patienter
• AHSCT vs natalizumab: 146 AHSCT-patienter vs 730 natalizumab-patienter
• AHSCT vs ocrelizumab: 110 AHSCT-patienter vs 343 ocrelizumab-patienter

Kvinder udgjorde 65–70 % af patienterne i alle grupper. Gennemsnitsalderen var 35,3–37,1 år, sygdomsvarigheden 7,9–8,7 år og EDSS-scoren 3,5–3,9 (moderat handicap). Patienter havde haft 0,77–0,86 recidiver i året før behandling, hvilket indikerer højtaktiv sygdom.

Blandt AHSCT-patienter varierede konditioneringsintensiteten: 26 % modtog højintensiv, 29 % intermediærintensiv myeloablativ, 38 % intermediærintensiv lymfoablativ og 7 % lav- til intermediærintensiv protokol.

Hovedresultater: Behandlingssammenligninger

Studiet viste markante forskelle i effektivitet mellem AHSCT og de tre lægemidler:

AHSCT vs Fingolimod (5-års opfølgning)

AHSCT var væsentligt mere effektivt end fingolimod. Den annualiserede recidivrate var signifikant lavere med AHSCT: 0,09 (SD 0,30) versus 0,20 (SD 0,44) med fingolimod. Dette svarer til en reduktion på 55 % i recidivrate, som var højt statistisk signifikant (P < 0,001).

Hazard ratio for recidiver var 0,26 (95 % KI, 0,18–0,36), hvilket betyder, at AHSCT-patienter havde 74 % lavere risiko for recidiver. Mens begge behandlinger havde ens risiko for handicapforværring (HR 1,70; 95 % KI, 0,91–3,17), var AHSCT forbundet med en signifikant højere sandsynlighed for handicapforbedring (HR 2,70; 95 % KI, 1,71–4,26) – næsten tre gange højere end med fingolimod.

AHSCT vs Natalizumab (5-års opfølgning)

AHSCT viste en marginal fordel over natalizumab. Den annualiserede recidivrate var lidt lavere med AHSCT: 0,08 (SD 0,31) versus 0,10 (SD 0,34) med natalizumab, en forskel der var statistisk signifikant (P = 0,03).

Hazard ratio for recidiver var 0,51 (95 % KI, 0,34–0,74), hvilket indikerer 49 % lavere recidivrisiko med AHSCT. Risikoen for handicapforværring var ens (HR 1,06; 95 % KI, 0,54–2,09), men AHSCT viste igen signifikant bedre resultater for handicapforbedring (HR 2,68; 95 % KI, 1,72–4,18).

AHSCT vs Ocrelizumab (3-års opfølgning)

Med den kortere opfølgningsperiode viste AHSCT og ocrelizumab sammenlignelig effektivitet. De annualiserede recidivrater var tilsvarende: 0,09 (SD 0,34) for AHSCT versus 0,06 (SD 0,32) for ocrelizumab, uden statistisk signifikant forskel (P = 0,86).

Hazard ratio for recidiver var 0,75 (95 % KI, 0,36–1,57), hvilket indikerer ingen signifikant forskel i recidivrisiko. Begge behandlinger viste ens resultater for handicapforværring (HR 1,77; 95 % KI, 0,61–5,08) og handicapforbedring (HR 1,37; 95 % KI, 0,66–2,82).

Sikkerhedsoplysninger

Studiet gav detaljerede sikkerhedsdata for AHSCT-patienterne. Blandt 159 matchede AHSCT-patienter rapporteredes følgende komplikationer:

• Febril neutropeni under mobilisering: 23,3 % (37 patienter)
• Serumsyge: 11,3 % (18 patienter)
• Indlæggelse på intensiv afdeling: 8,8 % (14 patienter)

Efter udskrivning efter AHSCT opstod 82 alvorlige bivirkninger hos 58 patienter. Størstedelen (59,8 %) var infektioner, hvor virale infektioner udgjorde 41,5 % af alle alvorlige bivirkninger.

Der skete desværre én behandlingsrelateret død (0,6 % dødelighed) på grund af veno-okklusiv leversygdom efter busulfan-konditionering. Denne dødelighed falder inden for det forventede interval for AHSCT og understreger de alvorlige risici ved behandlingen.

Kliniske implikationer for patienter

Denne forskning giver værdifuld indsigt for patienter, der overvejer behandlingsmuligheder for højtaktiv relapserende-remitterende MS. Resultaterne tyder på, at AHSCT tilbyder væsentlige fordele i reduktion af recidivaktivitet sammenlignet med fingolimod og natalizumab, og har sammenlignelig effektivitet med ocrelizumab i den tilgængelige opfølgningsperiode.

Måske endnu vigtigere er, at AHSCT viste en signifikant højere rate af handicapforbedring end både fingolimod og natalizumab. Cirka 30 % af AHSCT-patienterne oplevede målbar bedring af handicap, især i det første år efter behandling. Dette er bemærkelsesværdigt, fordi natalizumab selv har en relativt høj rate (25 %) af handicapforbedring kort efter behandlingsstart.

De ens resultater mellem AHSCT og ocrelizumab er særligt interessante, da ocrelizumab betragtes som et af de mest effektive MS-lægemidler i øjeblikket. Den kortere opfølgningsperiode for ocrelizumab (3 år versus 5 år for de andre lægemidler) betyder dog, at der er behov for længere sigt-sammenligninger.

Studiets begrænsninger

Selvom studiet giver værdifuld information, bør patienter være opmærksomme på dets begrænsninger. Som et observationsstudie snarere end et randomiseret kontrolleret forsøg kan der være ukendte faktorer, der har påvirket resultaterne, på trods av avanceret statistisk matching.

Opfølgningsperioden for ocrelizumab var kortere (3 år) end for de andre lægemidler (5 år), hvilket begrænser direkte sammenligninger. Ocrelizumab er et nyere lægemiddel, så længere sigt-data var endnu ikke tilgængelige.

Behandlingsbeslutninger blev truffet af læger og patienter snarere end ved tilfældig tildeling, hvilket kunne have introduceret selectionsbias. Patienter, der valgte AHSCT, kunne have haft forskellige karakteristika eller sygdomsalvorlighed end dem, der valgte medicin, selv efter statistiske justeringer.

Studiet inkluderede ikke MR-scanning resultater, som giver vigtig information om sygdomsaktivitet, der ikke altid fremgår af kliniske mål alene.

Patientanbefalinger

Baseret på denne forskning bør patienter med højtaktiv relapserende-remitterende MS overveje følgende:

1. Drøft alle muligheder med din neurolog, inklusive AHSCT og højeffektive lægemidler som natalizumab og ocrelizumab
2. Overvej AHSCT hvis du har højtaktiv sygdom, der ikke har reageret tilstrækkeligt på andre behandlinger
3. Forstå risiciene – AHSCT medfører betydelige korttidsrisici, herunder infektion og sjælden dødelighed (0,6 % i dette studie)
4. Overvej timing – Fordelene ved handicapforbedring med AHSCT var mest udtalte i det første år efter behandling
5. Søg specialiserede centre – AHSCT bør kun udføres på erfarne centre med multidisciplinære team
6. Tag højde for opfølgningsvarigheden – Selvom AHSCT viste sammenlignelig effektivitet med ocrelizumab, mangler der længere sigt-data for en fuldstændig sammenligning

Dette studie leverer stærke beviser for, at AHSCT kan være en højeffektiv behandlingsmulighed for egnede patienter med højtaktiv relapserende-remitterende MS. Beslutningen mellem AHSCT og højeffektive lægemidler bør træffes gennem detaljerede drøftelser med dit sundhedsteam, under hensyntagen til dine specifikke sygdomskarakteristika, personlige præferencer og risikotolerance.

Kildeinformation

Originalartikel titel: Comparative Effectiveness of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant vs Fingolimod, Natalizumab, and Ocrelizumab in Highly Active Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis

Forfattere: Tomas Kalincik, MD, PhD; Sifat Sharmin, PhD; Izanne Roos, MBChB, PhD; et al

Publikation: JAMA Neurology

Publikationsdato: 15. maj 2023

Bind og nummer: Bind 80, nr. 7

Sider: 702–713

DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.1184

Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning, der oprindeligt blev publiceret i JAMA Neurology. Den bevarer alle væsentlige resultater, datapunkter og konklusioner fra den oprindelige undersøgelse, samtidig med at informationen gøres tilgængelig for patienter og pårørende.