Stamcelletransplantation ved multipel sklerose: En 20-års analyse fra Storbritannien af sikkerhed og effektivitet

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forståelse af MS og stamcellebehandling
• Sådan blev forskningen gennemført
• Hvem deltog i studiet
• Stamcelletransplantationsproceduren
• Detaljerede resultater og udfald
• Sikkerhedsoplysninger og komplikationer
• Behandlingseffekt over tid
• Hvad dette betyder for patienter
• Studiets begrænsninger
• Anbefalinger til patienter
• Kildeoplysninger

Introduktion: Forståelse af MS og stamcellebehandling

Multipel sklerose (MS) er en kronisk sygdom i centralnervesystemet og den hyppigste årsag til handicap hos voksne i arbejdsdygtig alder. Alene i Storbritannien lever over 150.000 personer med MS, med omkring 3,6 nye tilfælde pr. 100.000 indbyggere årligt. Denne autoimmunsygdom reducerer middellevetiden med gennemsnitligt 7 år og tredobler den samlede dødelighedsrisiko sammenlignet med den generelle befolkning.

MS debuterer typisk som relapserende-remitterende MS (RRMS) i omkring 85% af tilfældene, oftest i 30'erne, hvor kvinder rammes 2,3 gange hyppigere end mænd. De resterende 15% udvikler primær progressiv MS (PPMS), som normalt starter i 40'erne. Over tid udvikler mange RRMS-patienter sekundær progressiv MS (SPMS), kendetegnet ved stabil handicapforværring uden tydelige recidiver.

Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (AHSCT) har været udviklet som en engangsbehandling for MS siden 1995. Proceduren virker ved at "nulstille" immunsystemet gennem ablation (ødelæggelse) af patogene immunceller og muliggør rekonstitution af et selvtolerant immunsystem. Storbritannien har været et af de mest aktive lande i Europa med AHSCT til MS, hvor behandlingen har været tilgængelig gennem NHS for svær MS siden 2013.

Sådan blev forskningen gennemført

Dette studie repræsenterer en omfattende 20-års analyse af AHSCT-aktivitet og resultater i Storbritannien fra 2002 til 2023. Forskere indsamlede data fra 14 deltagende transplantationscentre, inklusive fuldt anonymiserede oplysninger om 364 MS-patienter, der gennemgik stamcelletransplantation.

Patienter blev udvalgt til transplantation af multidisciplinære teams inklusive både neurologer og hæmatologer på case-to-case basis efter etablerede principper. Inklusionskriterier omfattede aktiv sygdom trods sygdomsmodificerende behandling (SMB), defineret ved vedvarende recidiver eller MR-aktivitet med nye læsioner, eller særligt aggressiv sygdom hos ikke-tidligere behandlede patienter, som ellers var medicinsk egnede til proceduren.

Forskerteamet analyserede flere centrale udfald:

• Transplantationsrelateret dødelighed (dødsfald inden for 100 dage efter behandling)
• Behandlingskomplikationer og bivirkninger
• Progressionsfri overlevelse (opretholdelse af stabile handicapniveauer) efter 2 og 5 år
• Viral reaktivering inklusive Epstein-Barr virus (EBV) og cytomegalovirus (CMV)
• Langtidseffekter inklusive nye autoimmune tilstande og kræftformer

Statistisk analyse blev udført med specialiseret software, med overlevelsesdata beregnet ved Kaplan-Meier-metoder og sammenligninger mellem grupper gennemført med Cox-regressionsanalyse.

Hvem deltog i studiet

Studiet inkluderede 364 patienter med multipel sklerose, der gennemgik stamcelletransplantation mellem 2002 og 2023. Deltagergruppen havde følgende karakteristika:

Grundlæggende demografi: 210 patienter (58%) var kvinder, med en medianalder på 40 år ved transplantation (interval: 18-66 år). Dette afspejler den typiske MS-population, hvor kvinder rammes hyppigere end mænd.

MS-typer: Studiet inkluderede patienter på tværs af MS-spektret: - 209 patienter (58%) havde relapserende-remitterende MS (RRMS) - 130 patienter (36%) havde progressive MS-former (47 med primær progressiv MS/PPMS, 83 med sekundær progressiv MS/SPMS) - 25 patienter (6%) havde ikke-registreret MS-subtype

Sygdomssværhed: Patienter havde betydeligt handicap ved transplantation, med en median Expanded Disability Status Scale (EDSS)-score på 6,0 (interval: 0-9). EDSS er en standardiseret måling af handicap ved MS, hvor højere scores indikerer større handicap. En score på 6,0 betyder, at patienter typisk kræver ganghjælpemiddel som stok eller krykker for at gå omkring 100 meter.

Sygdomsvarighed: Patienter havde levet med MS i median 10 år før transplantation (interval: 4-34 år), hvilket indikerer, at de fleste havde prøvet flere andre behandlinger før stamcelletransplantation.

Geografisk fordeling: Behandlingsaktivitet var koncentreret omkring London og Sheffield, med mange patienter, der rejste betydelige afstande for behandling. Bemærkelsesværdigt kom 15 patienter fra Irland. Analysen afslørede betydelig geografisk ulighed i adgangen til denne behandling på tværs af britiske regioner.

Stamcelletransplantationsproceduren

Stamcelletransplantationsprocessen fulgte etablerede protokoller på alle 14 deltagende centre, som alle var akkrediteret af anerkendte internationale standardorganisationer.

Stamcelleindsamling: De fleste patienter (98%) modtog stamceller mobiliseret med cyclophosphamid (i doser på 2-4 g/m²) efterfulgt af daglig G-CSF på 5-10 μg/kg startende 24 timer efter cyclophosphamid i 7-10 dage. Et lille antal modtog kun G-CSF-mobilisering, hvis cyclophosphamid-baseret indsamling fejlede.

Konditioneringsregime: Langt de fleste patienter (352/361, 98%) modtog et konditioneringsregime bestående af cyclophosphamid og rabbit anti-thymocyt globulin (r-ATG, Thymoglobulin). De specifikke regime var: - Cyclophosphamid 200 mg/kg baseret på ideal kropsvægt - Rabbit ATG enten 6,0 mg/kg eller 7,5 mg/kg - 61% af patienterne (219/360) modtog den højere r-ATG-dosis på 7,5 mg/kg eller derover

En lille minoritet (9/361, 2%) modtog et andet konditioneringsregime kaldet BEAM-ATG (carmustin, etoposid, cytarabin, melphalan plus ækvivalent ATG-dosis).

Stamcellegeninfusion: Patienter modtog en minimumsdosis på 2,0 × 10⁶/kg CD34+-celler efter en 24-timers washout-periode efter konditionering. Alle patienter engraftede succesfuldt, med median tid til neutrofilgenvinding på 11 dage (interval: 10-13 dage).

Støttebehandling: Alle centre ydede omfattende støttebehandling inklusive platelet- og røde blodcelletransfusioner, antimikrobiel profylakse, feberhåndtering, ernæringsstøtte og fysioterapi efter etablerede protokoller.

Detaljerede resultater og udfald

Studiet producerede omfattende data om både sikkerhed og effektivitet af stamcelletransplantation til MS over en 20-årsperiode i Storbritannien.

Behandlingsaktivitet over tid: Forskere observerede en signifikant stigning i AHSCT-aktivitet efter 2016, drevet af øget bevidsthed, vejledning og publicering af støttende forskning. Der var en midlertidig nedgang i aktivitet under 2021-2022 på grund af COVID-19-pandemien.

Geografiske adgangsuligheder: Analysen afslørede signifikant ulighed i behandlingsadgang på tværs af britiske regioner. Ved brug af patienters postnummerdata beregnede forskerne incidensrater for AHSCT pr. million indbyggere, hvilket bekræftede, at nogle regioner havde markant mindre aktivitet sammenlignet med områder omkring London og Sheffield.

Internationale patienter: Studiet inkluderede 15 patienter fra Irland, der rejste til Storbritannien for behandling, hvilket understreger den internationale efterspørgsel efter denne procedure.

Sikkerhedsoplysninger og komplikationer

Studiet giver detaljerede sikkerhedsdata, der er afgørende for patienter, der overvejer denne behandlingsmulighed.

Tidlige komplikationer: Hvor data var tilgængelige (253/261 patienter), oplevede 97% nogle tidlige komplikationer, selvom de fleste var håndterbare med standard medicinsk behandling: - Væskeoverbelastning (mere end 2% kropsvægtsstigning) forekom hos næsten alle patienter (218/221, 99%) - Klinisk signifikant væskeretention/vægttilvækst forekom hos 161/307 patienter (52%) - Højgradig feber under konditionering forekom hos 86% af patienterne (225/261)

Behandlingsrelateret dødelighed: Der var 5 dødsfald inden for 100 dage efter stamcelletransplantation, hvilket repræsenterer en dødelighed på 1,4%. Alle dødsfald forekom hos patienter med avanceret baseline-handicap (median EDSS: 6,5). Årsagerne var primært toksicitet fra konditioneringsregimet, der førte til kardiorespiratorisk svigt eller hjerterytmeforstyrrelser. To patienter døde før stamcellegeninfusion kunne finde sted.

Blandt disse fem patienter havde to PPMS og tre havde RRMS, selvom RRMS-patienterne havde median sygdomsvarighed på 9 år fra første symptomer, hvilket antyder, de sandsynligvis var i transition til sekundær progressiv MS.

Sene dødsfald: Tre yderligere dødsfald forekom efter mere end et år efter transplantation: - Et på grund af MS-progression - Et på grund af COVID-19 - Et med ukendt årsag (patient tabt til opfølgning) Alle disse patienter havde signifikant avanceret sygdom ved transplantation (EDSS-scores på 6, 6,5 og 7,5).

Langtidseffekter: Studiet registrerede langtidskomplikationer: - Nye maligniteter udvikledes hos 5/315 patienter (1,6%): hudkræft (2 patienter), T-celle akut lymfatisk leukæmi (1), prostatakræft (1) og brystkræft (1) - Sekundære autoimmune sygdomme udvikledes hos 24/305 patienter (7,9%): overvejende thyroideasygdom (21 patienter), immun trombocytopeni (2) og cøliaki (1)

Viral reaktivering: Viral overvågning afslørede vigtige fund: - CMV-reaktivering forekom hos 66/307 tilfælde (21%), med klinisk signifikant reaktivering hos 47/66 tilfælde (15% af patienter med data) - CMV-reaktivering var hyppigere med højere r-ATG-doser >6,0 mg/kg (29% vs. 8%, p = 0,0005) - EBV-reaktivering forekom hos 76% af patienter, hvor overvågning blev udført (235/311) - 15 patienter (6% af dem med EBV-reaktivering) krævede behandling med rituximab - Ingen tilfælde af klinisk signifikant EBV-sygdom forekom efter 2019, da forebyggende rituximab-behandling blev implementeret

Behandlingseffekt over tid

Studiet giver overbevisende evidens for langtidseffektiviteten af stamcelletransplantation i at standse MS-progression.

Samlet progressionsfri overlevelse: Analysen viste fremragende resultater: - 83,5% af patienterne forblev fri for handicapprogression 2 år efter transplantation - 62,4% forblev progressionsfri 5 år efter transplantation

Resultater efter MS-type: Resultaterne varierede betydeligt afhængigt af MS-typen: - Patienter med relapserende-remitterende MS (RRMS) viste en signifikant bedre progressionsfri overlevelse sammenlignet med patienter med primær progressiv MS (PPMS) (hazard ratio 2,07) og sekundær progressiv MS (SPMS) (hazard ratio 1,69) - Selv i PPMS-gruppen, som typisk har dårligere respons på behandling, havde 46 % af patienterne ingen handicap progression 5 år efter transplantation

Betydning af ATG-dosis: Patienter, der modtog lavere doser af r-ATG (≤6,0 mg/kg), havde signifikant bedre progressionsfri overlevelse sammenlignet med dem, der modtog højere doser (hazard ratio = 2,52, p = 0,0005). Denne effekt var mest udtalt hos patienter med RRMS.

Betydning af viral reaktivering: Patienter med signifikant EBV-reaktivering (over 300.000 kopier/mL) og dem med CMV-reaktivering viste lavere progressionsfri overlevelsesrater, hvilket tyder på, at virale komplikationer kan påvirke langtidsresultaterne.

Analyse af tidsperioder: Lignende resultater blev noteret hos patienter transplanteret før og efter 2013, hvilket indikerer konsistente resultater over studieperioden på to årtier.

Hvad dette betyder for patienter

Denne store britiske undersøgelse leverer stærke virkelighedsbaserede beviser for sikkerheden og effektiviteten af stamcelletransplantation for relevante patienter med multipel sklerose.

For patienter med behandlingsresistent MS: Resultaterne viser, at AHSCT (autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation) kan give langvarig sygdomskontrol for patienter, der ikke har haft tilstrækkelig respons på konventionelle sygdomsmodificerende behandlinger. Den progressionsfri overlevelsesrate på 62,4 % efter 5 år er særligt bemærkelsesværdig, da mange patienter havde fremskreden sygdom og havde mislykkedes med andre behandlinger.

Tidspunkt for behandling: De bedre resultater for RRMS-patienter sammenlignet med progressive former antyder, at tidligere indgreb under den relapserende-remitterende fase kan give overlegne resultater. Dog viste også patienter med progressive former signifikante fordele, hvor næsten halvdelen ikke havde handicap progression efter 5 år.

Sikkerhedsovervejelser: Selvom indgrebet medfører risici (1,4 % dødelighed i denne undersøgelse), skal disse afvejes mod risikoen for ukontrolleret MS-progression. Dødeligheden er blevet betydeligt forbedret fra historiske rater på 7,3 % på grund af forfinet patientudvælgelse og behandlingsprotokoller.

Betydning af centererfaring: Koncentrationen af indgreb på erfarne centre i London og Sheffield har sandsynligvis bidraget til den favorable sikkerhedsprofil. Patienter bør søge behandling på centre med betydelig erfaring i MS-stamcelletransplantation.

Langtidsopfolgning: Resultaterne understreger vigtigheden af langtidsopfolgning for senvirkninger inklusive sekundære autoimmune tilstande og maligniteter, selvom disse forekom med relativt lave rater (henholdsvis 7,9 % og 1,6 %).

Studiets begrænsninger

Selvom denne undersøgelse leverer værdifulde virkelighedsbaserede data, bør flere begrænsninger overvejes:

Retrospektiv design: Som en retrospektiv analyse over 20 år mangler undersøgelsen de kontrollerede forhold fra et randomiseret forsøg. Behandlingsprotokoller udviklede sig over tid, og patientudvælgelseskriterier kan have varieret mellem centre.

Manglende data: Nogle datapunkter manglede for visse patienter, især for længerevarende opfølgning. For eksempel blev EBV-overvågning ikke udført i 53 tilfælde (14,5 %), og nogle data om senvirkninger var ufuldstændige.

Selektionsbias: Patienter udvalgt til transplantation repræsenterede sandsynligvis en specifik undergruppe med særlige karakteristika, der gjorde dem til egnede kandidater, hvilket kan begrænse generaliserbarheden til alle MS-patienter.

Mangel på kontrolgruppe: Uden en kontrolgruppe af lignende patienter, der ikke modtog transplantation, er det vanskeligt at fastslå, hvor stor en del af fordelene specifikt skyldtes proceduren versus andre faktorer.

Geografisk koncentration: Koncentrationen af indgreb på specifikke centre kan betyde, at resultaterne afspejler ekspertisen hos disse teams snarere end, hvad der kan opnås bredere.

Anbefalinger til patienter

Baseret på resultaterne fra denne omfattende undersøgelse bør patienter med MS, der overvejer stamcelletransplantation:

1. Søge vurdering på erfarne centre med multidisciplinære teams inklusive både neurologer og hæmatologer med erfaring i MS-stamcelletransplantation
2. Overveje tidspunktet omhyggeligt - tidligere indgreb under den relapserende-remitterende fase kan give bedre resultater
3. Drøfte den specifikke konditioneringsprotokol med deres medicinske team, især ATG-dosis, da lavere doser (≤6,0 mg/kg) var associeret med bedre resultater
4. Sikre omfattende viral overvågning som del af deres behandlingsplan, især for EBV og CMV
5. Planlægge langtidsopfolgning for at overvåge potentielle senvirkninger inklusive sekundære autoimmune tilstande og maligniteter
6. Tale for forbedret adgang til denne behandling i alle britiske regioner for at imødegå de nuværende geografiske forskelle
7. Deltage i løbende forskning som STAR-MS-studiet for at hjælpe med at styrke evidensgrundlaget for denne behandling

Patienter bør have realistiske forventninger til resultaterne - mens mange oplever langvarig sygdomsstabilisering, varierer individuelle resultater afhængigt af MS-type, sygdomsvarighed, handicapniveau og andre faktorer.

Kildeoplysninger

Original artikel titel: Autologous haematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis in the UK: A 20-year retrospective analysis of activity and haematological outcomes from the British Society of Blood and Marrow Transplantation and Cellular Therapy (BSBMTCT)

Forfattere: Majid Kazmi, Paolo A. Muraro, Varun Mehra, Ian Gabriel, Eleonora De Matteis, Gavin Brittain, Alice Mariottini, Richard Nicholas, Eli Silber, Julia Lee, Rachel Pearce, Ruth Paul, Maria Pia Sormani, Alessio Signori, Victoria Potter, Eduardo Olavarria, Ram Malladi, Basil Sharrack, John A. Snowden

Publikation: British Journal of Haematology (2025), DOI: 10.1111/bjh.20199

Bemærk: Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning publiceret i et medicinsk tidsskrift. Den er beregnet til at hjælpe patienter med at forstå det originale videnskabelige indhold, men bør ikke erstatte professionel medicinsk rådgivning. Konsulter altid dit sundhedsteam om behandlingsbeslutninger.