Stamcelletransplantation ved multipel sklerose: En omfattende patientvejledning

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forståelse af MS og behandlingens udvikling
• Hvad er autolog hematopoietisk stamcelletransplantation?
• Oversigt over forskningsstudier
• Resultater fra kliniske forsøg: Myeloablative behandlingsregimer
• Resultater for lymfoablative behandlingsregimer
• Studier med blandede konditioneringsregimer
• Resultater fra observations- og tilbageblikstudier
• Vigtige resultater og succesfaktorer
• Risiko for autoimmun sygdom efter transplantation
• Betydning for patienter
• Studiernes begrænsninger og overvejelser
• Anbefalinger til patienter
• Kildeinformation

Introduktion: Forståelse af MS og behandlingens udvikling

Multipel sklerose (MS) er en kompleks neurologisk sygdom, der opstår fra en kombination af arvelig disposition og miljømæssige faktorer. Dette fører til en fejlfunktion i immunsystemet, hvor kroppens egne immunceller fejlagtigt angriber nervesystemets beskyttende hinde i centralnervesystemet (hjerne og rygmarv).

De seneste 28 år har set betydelige fremskridt i MS-behandlinger, især for den relapserende-remitterende form (RRMS). De første sygdomsmodificerende terapier (SMT'er), godkendt i 1990'erne, var interferon-beta-præparater og glatirameracetat, som viste, at målrettet behandling af immunceller effektivt kunne behandle recidiver.

Forskning har identificeret flere centrale immunceller involveret i MS-progression, herunder T-celler (især Th1- og Th17-celler), B-celler, naturlige dræberceller (NK-celler) og regulatoriske T-celler (Treg-celler). Den nylige udvikling af B-celle-målrettede behandlinger har yderligere bekræftet immunsystemets kritiske rolle i MS.

Nuværende behandlingstilgange omfatter eskaleringsbehandling (start med mildere behandlinger og skift til stærkere ved behov) og "hit hard and hit early"-tilgangen med højeffektive behandlinger fra starten ved aggressiv sygdom. Valget afhænger af individuelle patientfaktorer og sygdomskarakteristika.

Hvad er autolog hematopoietisk stamcelletransplantation?

Autolog hematopoietisk stamcelletransplantation (aHSCT) er en flertrinsprocedure, der sigter mod at nulstille immunsystemet hos MS-patienter. Processen omfatter fem hovedtrin:

1. Prætransplantationsoptimering: Omfattende helbredsvurdering, infektionsforebyggende foranstaltninger og forberedelse som hydreringsterapi
2. Stamcellemobilisering: Indsamling af patientens egne bloddannende stamceller fra blodbanen
3. Konditionering: Givning af kemoterapi med eller uden antistofbehandling for at eliminere dysfunktionelle immunceller
4. Stamcelletilbageføring: Tilbageførsel af de tidligere indsamlede stamceller for at genopbygge immunsystemet
5. Posttransplantationspleje: Tæt overvågning og støttende pleje under genopretning

Konditioneringsregimerne varierer i intensitet og klassificeres af European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) i fire kategorier:

• Højintensiv: Komplet knoglemarvsødelæggelse, der kræver stamcelletekning (ved brug af højdosis total kropsbestråling eller busulfan)
• Mellemintensiv myeloablativ: Inkluderer BEAM + ATG (karmustin, etoposid, cytarabin, melfalan med anti-thymocytglobulin)
• Mellemintensiv lymfoablativ: Inkluderer CY + ATG (cyklofosfamid med anti-thymocytglobulin) eller CY + ALEM (cyklofosfamid med alemtuzumab)
• Lavintensiv: Kemoterapi uden antistofbehandling

Oprindeligt kun overvejet for terminal progressiv MS, da det først blev foreslået i 1995, undersøges aHSCT nu til tidligere brug hos patienter med aggressiv sygdom, der ikke har reageret tilstrækkeligt på konventionelle behandlinger.

Oversigt over forskningsstudier

Den gennemgåede forskning inkluderede data fra 2.574 patienter fra 46 studier gennemført mellem 1999-2022. Disse studier omfattede både kliniske forsøg og observations-/tilbageblikstudier fra flere lande, herunder USA, Italien, Brasilien, Canada, Holland og andre.

Af disse patienter deltog 831 (32,3%) i 28 kliniske forsøg, mens 1.743 (67,7%) var inkluderet i 18 tilbagebliks- eller observationsstudier. Studierne varierede betydeligt i design, patientpopulationer og rapporteringsmetoder, hvilket gør direkte sammenligninger udfordrende.

Opfølgningsperioder varierede fra 6 måneder til 11,3 år, med forskellige studier, der rapporterede resultater på forskellige tidspunkter. Det mest almindeligt rapporterede resultatmål var progressionsfri overlevelse (PFS), som kun blev leveret af 24 af de 46 studier (52,2%).

Patientkarakteristika varierede på tværs af studier, men inkluderede generelt personer med aktiv sygdom, der havde progresseret inden for året før transplantation, og som havde prøvet mindst én konventionel sygdomsmodificerende terapi uden tilstrækkelig respons.

Resultater fra kliniske forsøg: Myeloablative behandlingsregimer

Fjorten kliniske forsøg brugte myeloablative konditioneringsregimer, med fire, der brugte højintensive, og ti, der brugte mellemintensive protokoller. Alle forsøg var tidligfase-studier (fase I, II eller I/II) og var ikke-randomiserede og ukontrollerede.

De højintensive regimer inkluderede primært patienter med sekundær progressiv MS (SPMS), med én undtagelse (Atkins et al. 2016-forsøg), der inkluderede lige mange RRMS- og SPMS-patienter. Disse patienter havde generelt højere handicapscore, med baseline EDSS-score mellem 6 og 7.

2016 Atkins-forsøget viste de bedste resultater blandt højintensive regimer, med 70% af patienter, der opnåede stabil sygdom. Andre forsøg rapporterede stabilitetsrater på 54% (Nash et al. 2003), 19% (Burt et al. 2003) og 21% (Samijn et al. 2006). Forbedringsrater varierede fra 4% til 14% på tværs af disse studier.

Bemærkelsesværdigt fulgte Nash et al.-forsøget patienter i længst tid (12 års median opfølgning), hvilket giver værdifulde langtidsdata om behandlingsresultater. Disse resultater tyder på, at mens højintensive regimer kan give fordele, kan de være mest egnede for specifikke patientpopulationer.

Resultater for lymfoablative behandlingsregimer

Randomiserede kontrollerede forsøg gav højere kvalitetsbevis for lymfoablative regimer. 2019 Burt et al.-forsøget sammenlignede aHSCT ved brug af cyklofosfamid og ATG mod konventionelle sygdomsmodificerende terapier hos 110 patienter med relapserende-remitterende MS.

Dette studie viste bemærkelsesværdige resultater: efter tre år forblev 94,5% af transplantationspatienterne stabile eller forbedrede, sammenlignet med kun 25,9% i konventionel behandlingsgruppe. Gennemsnitlig EDSS-score forbedrede sig fra 2,3 til 1,3 i transplantationsgruppen, mens den forværredes fra 2,3 til 2,9 i kontrolgruppen.

Ikke-randomiserede forsøg med lymfoablative regimer viste også lovende resultater. 2009 Burt et al.-forsøget rapporterede 100% af patienter var stabile eller forbedrede efter tre år, med EDSS-forbedring fra 3,1 til 1,3. Andre studier viste forbedringsrater fra 32,1% til 90,5%.

Disse resultater viser konsekvent, at mellemintensive lymfoablative regimer kan give signifikante kliniske forbedringer, især for patienter med relapserende-remitterende MS og lavere baseline-handicapscore.

Studier med blandede konditioneringsregimer

Nogle studier brugte heterogene konditioneringsregimer, der inkluderede forskellige intensitetsprotokoller. Disse studier gav yderligere indsigt i, hvordan behandlingsintensitet påvirker resultater på tværs af forskellige MS-typer.

2002 Fassas et al.-forsøget inkluderede patienter med både progressiv og relapserende MS ved brug af høj- og mellemintensive regimer. De fandt 44% af patienter forbedrede og 44% forblev stabile, med 75% progressionsfri overlevelse efter 3,5 år.

2011 Fassas et al.-studiet med længere opfølgning (15 år) viste 6% af patienter forbedrede og 20% forblev stabile, med 25% progressionsfri overlevelse efter 15 år. Dette viser, at mens fordele kan være langvarige, kan sygdomsprogression stadig forekomme over længere perioder.

Disse blandede regimestudier fremhæver, at behandlingseffektivitet ikke klart afhænger af konditioneringsintensitet alene, og at patientudvælgelsesfaktorer kan være vigtigere determinanter for succes.

Resultater fra observations- og tilbageblikstudier

Observations- og tilbageblikstudier inkluderede større patientantal og gav realverdensdata om aHSCT-resultater. Disse studier bekræftede resultaterne fra kliniske forsøg og tilføjede praktisk indsigt fra bredere klinisk praksis.

2018 Mariottini et al.-studiet af 125 patienter viste 22% forbedrede og 22% forblev stabile, med særligt gode resultater for relapserende-remitterende MS-patienter. 2017 Muraro et al.-multicenterstudie af 281 patienter fandt mulig handicappåvirkning hos 66% af patienter, med 73% uden tegn på sygdomsaktivitet efter to år.

2022 Boffa et al.-studiet af 210 patienter viste, at gennemsnitlig EDSS faldt med 0,90 point pr. år hos relapserende-remitterende MS-patienter efter transplantation. Dette repræsenterer signifikant funktionel forbedring, der kunne påvirke livskvaliteten væsentligt.

Disse realverdensstudier giver stærkt støttende bevis for, at aHSCT kan være effektiv uden for strengt kontrollerede forsøgsbetingelser, omend omhyggelig patientudvælgelse forbliver afgørende for optimale resultater.

Vigtige resultater og succesfaktorer

Forskningen identificerede konsekvent flere faktorer forbundet med bedre resultater efter aHSCT. Patienter, der havde mest gavn, havde typisk:

• Lavere baseline-handicapscore: EDSS-score under 5,5-6,0 forudsagde bedre resultater
• Relapserende-remitterende MS: RRMS-patienter reagerede bedre end progressive former
• Yngre alder: Generelt under 45 år
• Kortere sygdomsvarighed: Færre år siden diagnose
• Aktiv inflammatorisk sygdom: Tegn på nylig sygdomsaktivitet

Disse faktorer stemmer overens med patientudvælgelsesretningslinjer foreslået af European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Beviserne tyder på, at tidligere intervention i sygdomsforløbet, før signifikant handicap akkumuleres, giver den bedste mulighed for behandlingssucces.

Interessant nok rapporterede nogle studier også lovende resultater for patienter med sekundær progressiv MS (SPMS), især dem med aktiv sygdom. Dette tyder på, at aHSCT kunne være værd at overveje for visse progressive MS-patienter, der fortsat oplever inflammatorisk aktivitet.

Risiko for autoimmun sygdom efter transplantation

En vigtig opdagelse på tværs af flere studier var udviklingen af nye autoimmune sygdomme efter aHSCT. En signifikant andel af patienter udviklede autoimmune tilstande efter behandling, hvilket repræsenterer en vigtig overvejelse ved afvejning af behandlingsrisici og -fordele.

Risikoen syntes højest for behandlingsregimer, der indeholdt alemtuzumab. Autoimmune komplikationer omfattede thyroideasygdomme, immun trombocytopeni og andre autoimmune tilstande. Disse udvikledes typisk måneder til år efter transplantationen.

Dette fænomen antyder, at selvom aHSCT (autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation) effektivt kan nulstille immunsystemet for at reducere MS-aktivitet, kan det også afsløre eller udløse andre autoimmune tendenser hos modtagelige individer. Regelmæssig langtidsopfølgning er afgørende for at opdage og behandle disse potentielle komplikationer.

Risikoen for autoimmune komplikationer skal afvejes mod behandlingens potentielle fordele, især for patienter med aggressiv MS, som ikke har reageret på konventionel terapi.

Hvad dette betyder for patienter

For patienter med højaktiv recidiverende-remitterende MS, som ikke har reageret tilstrækkeligt på konventionel behandling, udgør aHSCT en potentielt transformativ behandlingsmulighed. Indgrebet tilbyder muligheden for langvarig sygdomskontrol uden løbende medicinering, hvor mange patienter opnår ingen tegn på sygdomsaktivitet i årene efter behandlingen.

Evidensen tyder på, at tidligere intervention, før signifikant handicap har akkumuleret, giver de bedste resultater. Patienter med lavere EDSS-score (typisk under 5,5-6,0), yngre alder og kortere sygdomsvarighed har tendens til at reagere bedst på behandlingen.

Selvom det primært er studeret ved recidiverende-remitterende MS, kan nogle patienter med aktiv sekundær progressiv MS også drage fordel af aHSCT. Dette er især relevant for progressive patienter, som fortsat oplever recidiver eller MR-tegn på inflammatorisk aktivitet.

Behandlingen bærer dog betydelige risici, herunder infektion under immunrekonstitutionsperioden, infertilitet og udvikling af andre autoimmune sygdomme. Disse risici skal omhyggeligt drøftes med sundhedspersonale, når behandlingsmuligheder overvejes.

Studiernes begrænsninger og overvejelser

Den nuværende evidensbase har flere vigtige begrænsninger, som patienter bør forstå. De fleste studier var ikke-randomiserede og ukontrollerede, hvilket betyder, at de manglede sammenligningsgrupper, der modtog alternative behandlinger. Dette gør det udfordrende at definitivt fastslå overlegenhed over andre højeffektive terapier.

Der var signifikant heterogenitet i konditioneringsregimer, patientpopulationer og resultatrapportering på tværs af studier. Denne variabilitet gør det vanskeligt at sammenligne resultater direkte og identificere den optimale behandlingsprotokol.

Langtidsdata ud over 10-15 år er begrænsede, så de meget langsigtede effekter af aHSCT forbliver ufuldstændigt forstået. Derudover fokuserede de fleste studier på yngre patienter (typisk under 45), så sikkerheden og effektiviteten hos ældre MS-patienter er mindre veletableret.

Endeligt udelukkede studierne generelt patienter med signifikante komorbiditeter eller avanceret handicap, så resultaterne gælder muligvis ikke for alle MS-patienter. Flere randomiserede kontrollerede forsøg er nødvendige for at etablere definitive behandlingsretningslinjer.

Anbefalinger til patienter

Hvis du overvejer aHSCT for MS, er her vigtige skridt at tage:

1. Søg vurdering på et specialcenter: Kig efter centre med omfattende erfaring inden for både MS-pleje og stamcelletransplantation
2. Få en omfattende vurdering: Sikr en grundig evaluering af din MS-subtype, sygdomsaktivitet, handicapniveau og generel helbredstilstand
3. Drøft timing: Overvej om tidligere intervention kan være mere fordelagtig end at vente til senere sygdomsstadier
4. Forstå risiciene: Gennemgå omhyggeligt potentielle komplikationer inklusive infektioner, infertilitet og autoimmune komplikationer
5. Overvej alternativer: Drøft andre højeffektive sygdomsmodificerende terapier, som kan være passende for din situation
6. Planlæg genopretning: Forbered dig på den udvidede genopretningsperiode og nødvendige støttesystemer
7. Arranger langtidsopfølgning: Sikr at planer er på plads for løbende monitorering efter behandlingen

aHSCT udgør en lovende men alvorlig behandlingsmulighed, der kræver omhyggelig overvejelse og specialiseret medicinsk pleje. Selvom det ikke er egnet for alle MS-patienter, kan det tilbyde signifikante fordele for omhyggeligt udvalgte individer med aggressiv sygdom, som ikke har reageret på konventionel behandling.

Kildeinformation

Original artikel titel: The current standing of autologous haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of multiple sclerosis

Forfattere: A. G. Willison, T. Ruck, G. Lenz, H. P. Hartung, S. G. Meuth

Publikation: Journal of Neurology (2022) 269:3937–3958

Modtaget: 4. februar 2022 / Revideret: 2. marts 2022 / Accepteret: 3. marts 2022 / Publiceret online: 11. april 2022

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-evalueret forskning publiceret i Journal of Neurology. Den bevarer alle originale data og resultater, mens informationen gøres tilgængelig for patienter og pårørende.