Stamcelletransplantation viser markante fordele for patienter med aktiv sekundær progressiv MS

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forståelse af sekundær progressiv MS og behandlingsudfordringer
• Studiemetoder: Sådan blev undersøgelsen gennemført
• Hovedresultater: Detaljerede resultater og statistik
• Kliniske implikationer: Hvad dette betyder for patienter
• Studiets begrænsninger: Hvad forskningen ikke kunne bevise
• Anbefalinger: Handlingsorienteret rådgivning til patienter
• Kildeinformation

Introduktion: Forståelse af sekundær progressiv MS og behandlingsudfordringer

Sekundær progressiv multipel sklerose (SPMS) udgør en udfordrende fase af MS, hvor patienterne oplever en gradvis forværring af neurologiske handicap uafhængigt af synlige anfald. Denne progressive ophobning af handicap påvirker livskvaliteten og den daglige funktion markant. Selvom de præcise mekanismer bag progressionen ikke er fuldt ud forstået, peger nyere forskning på vedvarende betændelse i centralnervesystemet (hjerne og rygmarv), som fortsat skader nerverne selv uden tydelige anfald.

Eksisterende sygdomsmodificerende behandlinger (SMT'er) har kun vist beskedne virkninger for SPMS-patienter. I nyere kliniske forsøg har selv de mest effektive lægemidler kun forsinket handicapudviklingen med omkring 19 dage om året. Denne begrænsede effekt understreger behovet for mere effektive behandlingsmuligheder for denne patientgruppe.

Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (AHSCT) er vokset frem som en lovende behandling for aggressive former for MS. Proceduren indebærer indsamling af patientens egne blodstamceller, efterfulgt af intensiv kemoterapi for at "nulstille" immunsystemet, hvorefter stamcellerne genindføres for at genopbygge et nyt immunsystem uden de autoimmune abnormaliteter, der driver MS.

Studiemetoder: Sådan blev undersøgelsen gennemført

Denne italienske multicenterstudie sammenlignede resultaterne for 79 patienter med aktiv SPMS, der gennemgik AHSCT mellem 1997 og 2019, med 1.975 SPMS-patienter behandlet med andre SMT'er fra det italienske multipel sklerose-register. Forskerne anvendte avancerede statistiske metoder for at sikre retfærdige sammenligninger mellem grupperne, på trods af at studiet ikke var randomiseret.

Patienter blev inkluderet, hvis de var startet på behandling efter SPMS-diagnosen, havde en baselinevurdering på Expanded Disability Status Scale (EDSS) registreret og havde mindst én opfølgende konsultation. Kontrolgruppen omfattede patienter behandlet med forskellige SMT'er: beta-interferon (24%), azathioprin (13%), glatirameracetat (13%), mitoxantron (11%), fingolimod (9%), natalizumab (7%), methotrexat (6%), teriflunomid (6%), cyclophosphamid (6%), dimethylfumarat (4%) og alemtuzumab (1%).

Transplantationsproceduren omfattede mobilisering af stamceller fra blodet ved hjælp af cyclophosphamid og filgrastim. De fleste patienter (64 ud af 79) modtog BEAM-konditioneringsregimet (BCNU, cytarabin, etoposid og melfalan) samt antitymocytglobulin (ATG), mens andre modtog alternative konditioneringsprotokoller baseret på lægevalg og patientkarakteristika.

Forskerne anvendte to statistiske tilgange for at minimere selectionsbias: propensity score matching (oprettelse af sammenlignelige grupper baseret på patientkarakteristika) og overlap weighting (en metode, der inkluderer alle patienter mens der justeres for forskelle). Disse metoder tog højde for faktorer som alder, køn, baseline-handicap, tidligere behandlinger, anfaldsrate, sygdomsvarighed og behandlingsstartår.

Hovedresultater: Detaljerede resultater og statistik

Studiet viste markante forskelle mellem behandlingstilgangene på flere udfaldsmål. De mest signifikante resultater inkluderer:

Handicap progression

Tiden til bekræftet handicap progression (CDP) var signifikant længere hos AHSCT-behandlede patienter. Hazard ratio var 0,50 (95% KI: 0,31-0,81; p=0,005), hvilket betyder at transplantationsmodtagerne havde 50% lavere risiko for handicapforværring sammenlignet med patienter på andre SMT'er.

Tre år efter behandling forblev 71,9% af AHSCT-patienterne fri for handicap progression (95% KI: 58,5-81,5%) sammenlignet med kun 58,1% af patienterne på andre SMT'er (95% KI: 50,3-64,9%). Efter fem år udvidede forskellen sig yderligere, med 61,7% af transplantationspatienterne progressionsfri (95% KI: 47,5-73,1%) mod 46,3% af dem på konventionelle terapier (95% KI: 37,4-54,5%).

Handicapforbedring

Måske det mest bemærkelsesværdige resultat var den signifikante handicapforbedring observeret hos AHSCT-patienterne. Forbedringsraten var 4,21 gange højere hos transplantationsmodtagerne sammenlignet med dem på andre SMT'er (HR=4,21; 95% KI: 2,42-7,33; p<0,001).

Et år efter behandling havde 30,2% af AHSCT-patienterne oplevet målelig handicapforbedring (95% KI: 20,6-42,8%) sammenlignet med kun 3,4% af dem på andre SMT'er (95% KI: 1,6-7,0%). Efter tre år opretholdt 38,8% af transplantationspatienterne forbedringen (95% KI: 28,0-51,9%) mod kun 7,8% af dem på konventionelle terapier (95% KI: 4,6-12,7%).

Årlig anfaldsrate

Studiet fandt dramatisk lavere anfaldsrater hos AHSCT-patienterne. I de første to år af opfølgningen var den årlige anfaldsrate (ARR) 0,024 (95% KI: 0-0,051) i transplantationsgruppen sammenlignet med 0,32 (95% KI: 0,24-0,39) i den anden SMT-gruppe. Dette udgør en 92,5% reduktion i anfaldsrisiko (RR=0,075; 95% KI: 0,023-0,24; p<0,001).

Over hele opfølgningsperioden forblev ARR signifikant lavere hos AHSCT-patienterne på 0,020 (95% KI: 0,006-0,034) sammenlignet med 0,45 (95% KI: 0,36-0,55) i den anden SMT-gruppe, hvilket udgør en 95,6% reduktion i anfaldsrisiko (RR=0,044; 95% KI: 0,021-0,091; p<0,001).

Handicapforløb

Den longitudinale analyse af EDSS-score viste slående forskellige handicapforløb mellem grupperne. AHSCT-patienterne viste i det væsentlige stabile handicap med en estimeret årlig EDSS-ændring på -0,013 point om året (95% KI: -0,087 til 0,061), hvilket betyder ingen signifikant progression. Derimod viste patienter på andre SMT'er klar progression med en estimeret årlig EDSS-ændring på +0,157 point om året (95% KI: 0,117-0,196). Forskellen mellem disse forløb var høj statistisk signifikant (p<0,001).

Kliniske implikationer: Hvad dette betyder for patienter

Disse resultater har betydningsfulde implikationer for behandlingen af aktiv sekundær progressiv MS. Studiet leverer den stærkeste evidens til dags dato for, at AHSCT signifikant kan ændre SPMS's naturlige forløb ved ikke blot at bremse handicap progression, men faktisk muliggøre neurologisk forbedring hos en betydelig andel af patienter.

For patienter med aktiv SPMS, der fortsat oplever anfald eller MR-aktivitet på trods af konventionelle behandlinger, repræsenterer AHSCT en potentielt transformerende behandlingsmulighed. Den dramatiske reduktion i anfaldsrater (over 90% reduktion) og den signifikante handicapforbedring observeret hos mere end en tredjedel af patienterne tyder på, at tidlig intervention med AHSCT hos passende kandidater kan forebygge irreversibel neurologisk skade.

Stabiliteten af handicapscores over tid hos transplantationsmodtagerne sammenlignet med den støt progression hos dem på andre SMT'er tyder på, at AHSCT kan give langvarig sygdomskontrol, der overgår hvad der kan opnås med nuværende tilgængelige medicin. Dette er særlig vigtigt for SPMS-patienter, der typisk oplever gradvis forværring på trods af behandling.

Det er vigtigt at bemærke, at syv patienter (8,9%) i transplantationsgruppen krævede yderligere SMT'er efter AHSCT, startende ved en median på 2,2 år efter transplantation. Dette tyder på, at mens AHSCT giver robuste og langvarige fordele for de fleste patienter, kan nogle stadig kræve yderligere terapi, hvilket understreger vigtigheden af fortsat monitorering selv efter transplantation.

Studiets begrænsninger: Hvad forskningen ikke kunne bevise

Selvom disse resultater er overbevisende, skal flere begrænsninger overvejes ved fortolkning af resultaterne. Dette var ikke et randomiseret kontrolleret forsøg, men en observationsstudie, der sammenlignede patienter, der modtog forskellige behandlinger. På trods af avancerede statistiske metoder for at minimere selectionsbias, kunne umålte faktorer stadig påvirke resultaterne.

Studiepopulationen var relativt lille (79 AHSCT-patienter), og behandlingen blev udført på 14 forskellige centre med vis variation i transplantationsprotokoller. Mens de fleste patienter modtog BEAM+ATG-regimet, modtog nogle alternative konditioneringsregimer, hvilket kunne påvirke resultaterne.

MR-data var ikke tilgængelige for de fleste patienter i kontrolgruppen, så forskerne kunne ikke fuldt ud tage højde for MR-aktivitet i deres statistiske justeringer. Dette er vigtigt, fordi MR-aktivitet kan påvirke både behandlingsbeslutninger og resultater.

Opfølgningsvarigheden varierede mellem patienter, og længere sigt resultater ud over 10 år er endnu ikke tilgængelige. Derudover fokuserede studiet specifikt på patienter med "aktiv" SPMS (dem med nylige anfald eller MR-aktivitet), så resultaterne gælder muligvis ikke for patienter med ikke-aktiv SPMS.

Endelig, som med alle observationsstudier, kan der være umålte confoundere, der påvirkede både behandlingsvalg og resultater, som de statistiske metoder ikke fuldt kunne tage højde for.

Anbefalinger: Handlingsorienteret rådgivning til patienter

Baseret på disse resultater bør patienter med aktiv sekundær progressiv MS overveje følgende:

1. Drøft AHSCT med din neurolog hvis du har aktiv SPMS med igangværende anfald eller MR-aktivitet på trods af konventionelle behandlinger. Dette kan være særlig relevant for yngre patienter med mere aggressiv sygdom.
2. Søg evaluering på et specialiseret MS-center med erfaring i både MS-behandling og stamcelletransplantation for at afgøre om du kan være en passende kandidat til denne procedure.
3. Forstå risici og fordele - Selvom AHSCT viser imponerende effektivitet, bærer det signifikante risici inklusive infektion, infertilitet og andre behandlingsrelaterede komplikationer, der skal afvejes omhyggeligt mod potentielle fordele.
4. Overvej timing omhyggeligt - Tidligere intervention under den aktive fase af SPMS kan give den største mulighed for at forebygge irreversibel handicapophobning.
5. Oprethold realistiske forventninger - Mens mange patienter oplever signifikante fordele, varierer resultater, og nogle patienter kan stadig kræve yderligere terapier efter transplantation.
6. Deltag i igangværende monitorering - Regelmæssig opfølgning er essentiel selv efter succesfuld transplantation for at opdage potentiel sygdomsreaktivering eller sene komplikationer.

Denne forskning repræsenterer et vigtigt skridt fremad i behandlingen af sekundær progressiv MS og tilbyder håb for mere effektiv sygdomsmodifikation ud over hvad konventionelle terapier kan levere. Som altid skal behandlingsbeslutninger træffes i samarbejde mellem patienter og deres sundhedsteams baseret på individuelle omstændigheder, præferencer og risikotolerance.

Kildeinformation

Originalartikel titel: Transplantation af hematopoietiske stamceller hos personer med aktiv sekundær progressiv multipel sclerose

Forfattere: Giacomo Boffa, MD; Alessio Signori, PhD; Luca Massacesi, MD; Alice Mariottini, MD, PhD; Elvira Sbragia, MD; Salvatore Cottone, MD; Maria Pia Amato, MD; Claudio Gasperini, MD, PhD; Lucia Moiola, MD, PhD; Stefano Meletti, MD, PhD; Anna Maria Repice, MD; Vincenzo Brescia Morra, MD; Giuseppe Salemi, MD; Francesco Patti, MD; Massimo Filippi, MD; Giovanna De Luca, MD; Giacomo Lus, MD; Mauro Zaffaroni, MD; Patrizia Sola, MD, PhD; Antonella Conte, MD, PhD; Riccardo Nistri, MD; Umberto Aguglia, MD; Franco Granella, MD; Simonetta Galgani, MD; Luisa Maria Caniatti, MD; Alessandra Lugaresi, MD, PhD; Silvia Romano, MD, PhD; Pietro Iaffaldano, MD; Eleonora Cocco, MD; Riccardo Saccardi, MD; Emanuele Angelucci, MD; Maria Trojano, MD; Giovanni Luigi Mancardi, MD; Maria Pia Sormani, PhD; og Matilde Inglese, MD, PhD

Publikation: Neurology 2023;100:e1109-e1122. doi:10.1212/WNL.0000000000206750

Bemærk: Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning fra den italienske BMT-MS-studiegruppe og det italienske MS-register, der omfatter 79 AHSCT-patienter og 1.975 patienter behandlet med andre sygdomsmodificerende behandlinger.