Målretning af kræftstamceller i metastatisk tyltarmskræft med PRI-724

Spring til afsnit

• Kræftstamcelleudfordringen
• PRI-724-mekanisme
• Kliniske studieresultater
• WNT-signalvejens betydning
• Fremtidig behandlingsparadigme
• Fuld transskription

Kræftstamcelleudfordringen i tyktarmskræftbehandling

Dr. Heinz-Josef Lenz, MD, forklarer den grundlæggende årsag til, at kemoterapi i sidste ende svigter ved metastatisk stadium 4-tyktarmskræft. Han bruger en stærk analogi med et træ: Kemoterapi kan fjerne "løvet", og kirurgi kan fjerne "grenene" af tumorvævet, men "rødderne" bliver tilbage. Disse rødder er kræftstamceller, også kendt som tumorinitierende celler.

Disse tyktarmskræftstamceller er stærkt resistente over for alle nuværende kemoterapibehandlinger. De er ansvarlige for, at tumoren regenererer og recidiverer, hvilket fører til faldende responsrater ved hver efterfølgende behandlingslinje. Dr. Lenz understreger behovet for en ny strategi, der direkte målretter disse resistente celler for at opnå helbredelse.

PRI-724-mekanisme: Differentiering for at dræbe

Den innovative tilgang med PRI-724 er ikke at dræbe kræftstamceller direkte, men at tvinge dem til at ændre sig. Dr. Lenz forklarer, at disse celler ikke kan elimineres i deres stamcellelignende tilstand. I stedet virker PRI-724 ved at stimulere dem til at differentiere til mere modne, ikke-stamcelletyper.

Denne differentieringsproces er afgørende. Når tyktarmskræftstamcellerne er omdannet til almindelige kræftceller, mister de deres beskyttende resistens. Disse nu sårbare celler kan derefter effektivt elimineres med konventionel kemoterapi, hvilket fjerner kræften med rod og forhindrer tilbagefald.

Kliniske studieresultater og monitorering

Dr. Lenz var med til at udvikle PRI-724 og introducere det i klinisk praksis for første gang hos mennesker. Prækliniske data var lovende og viste lægemidlets evne til at fjerne tyktarmskræftstamceller i laboratoriemodeller. Denne succes førte til et første-på-mennesker, principbevis-klinisk studie.

For at overvåge lægemidlets effekt hos patienter brugte holdet cirkulerende tumorceller. Ved at spore specifikke kræftstamcellemarkører på disse celler kunne de dokumentere, at PRI-724 virkede som forventet på molekylært niveau, hvilket gav afgørende tidlige data om dens biologiske aktivitet.

WNT-signalvejens betydning i tyktarmskræft

PRI-724 er en målrettet terapi, der hæmmer WNT-signalvejen. Dr. Lenz bemærker, at denne vej er genetisk altereret i over 95% af alle tyktarmskræfttilfælde, hvilket gør den til et primært mål for behandling. WNT-vejen er en af de første, der aktiveres i menneskelig fosterudvikling, og den styrer både celledeling og differentiering.

Udfordringen i lægemiddeludvikling har været at hæmme kun proliferationsdelen af vejen, mens man stimulerer differentieringsdelen. En generel hæmning af hele WNT-vejen ville være for toksisk. PRI-724 repræsenterer et skridt mod denne selektive målretning med fokus på de specifikke interaktioner, der lader kræftstamceller trives.

Fremtidigt behandlingsparadigme for metastatisk sygdom

Dr. Lenz forudser en ny fremtid for behandling af stadium 4 metastatisk tyktarmskræft. Dette paradigme involverer kombination af en stamcelledifferentierende substans som PRI-724 med traditionel kemoterapi. Denne en-to-takt-strategi eksponerer først kræftens rod og ødelægger den derefter.

Denne tilgang valideres i andre kræfttyper, såsom akut promyelocytær leukæmi, hvor retinsyre bruges til at differentiere kræftceller, før de dræbes. Dr. Lenz mener, at målretning af tyktarmskræftstamceller gennem WNT-vejen er den rigtige strategi for i sidste ende at opnå helbredelse hos patienter med fremskreden kolorektal kræft.

Fuld transskription

Den fulde interviewtransskription mellem Dr. Anton Titov, MD, og Dr. Heinz-Josef Lenz, MD, giver en detaljeret redegørelse for diskussionen om kræftstamceller og udviklingen af PRI-724. Dr. Lenz uddyber sin træanalogi, virkningsmekanismen for det nye lægemiddel og resultaterne fra tidlige kliniske studier. Samtalen dækker den kritiske betydning af WNT-vejen i tyktarmskræftbiologi og det fremtidige potentiale af denne målrettede tilgang for at ændre udfald for patienter med metastatisk sygdom.

Fuld transskription

Kræftstamceller er årsagen til fiasko ved behandling af metastatisk stadium 4-tyktarmskræft. Vi udviklede et nyt WNT-vejshæmmende lægemiddel, PRI-724, og brugte det til at behandle tyktarmskræft hos mennesker for første gang. Med kemoterapi kan vi nu dræbe tyktarmskræftstamceller.

Behandling af tyktarmskræftstamceller: PRI-724-kemoterapi. Kolorektale kræftstamceller kaldes også tumorinitierende celler. En førende tysk-amerikansk kolorektal kræft-onkolog diskuterer, hvordan kemoterapi i sidste ende svigter, fordi kolorektale kræftstamceller regenererer og undslipper målrettet kemoterapibehandling.

Det nye lægemiddel PRI-724 virker ved at hæmme proliferationsdelen af WNT-signalvejen. Kræftstamceller skal differentieres og derefter dræbes med kemoterapi for at fjerne kræften helt. Behandling af kolorektal kræft med stamcelledifferentierende lægemidler og kemoterapi vil kunne helbrede flere patienter med fremskreden kolorektal kræft.

Målrettede stamcellekemoterapioptioner for kolorektal kræft. Målrettet kemoterapibehandling af fremskreden stadium 4-tyktarmskræftstamceller. Medicinsk second opinion bekræfter kolorektal kræftdiagnose på genetisk niveau og muligheden for helbredelse ved metastatisk tyktarmskræft.

Bedste præcisionsmedicinsk stamcelle-målrettet behandling for fremskreden stadium 4-tyktarmskræft med PRI-724. Medicinsk second opinion hjælper med at vælge en personlig, målrettet stamcellebehandling for stadium 4 kolorektal kræft med lever- eller lunge-metastaser. Få medicinsk second opinion om fremskreden kolorektal kræft for at sikre, at din præcisionsmedicinske behandling er den bedste.

Bedste kolorektal kræftbehandling med den nye WNT-hæmmer PRI-724 for at differentiere tumorinitierende celler ved kolorektal kræft. Videointerview med en førende ekspert i behandling af metastatisk kolorektal kræft fra Californien. Behandling af tyktarmskræftstamceller: PRI-724 til behandling af kolorektal kræft.

Dr. Anton Titov, MD: Du har udviklet et lægemiddel til behandling af metastatisk tyktarmskræft, som er i kliniske forsøg nu. Denne tyktarmskræftterapi kaldes PRI-724. Det er et meget spændende lægemiddel til kolorektal kræftterapi, der målretter en bestemt molekylær vej, WNT og beta-catenin. Du arbejdede med Dr. Michael Kahn i Comprehensive Cancer Center. Du udviklede et lægemiddel til behandling af stadium 4-tyktarmskræft.

Kan du fortælle os om dette tyktarmskræftlægemiddel? Hvad kan denne nye tyktarmskræftterapi bringe patienterne i fremtiden?

Dr. Heinz-Josef Lenz, MD: Det er vigtigt at forstå, at vi ikke kan helbrede tyktarmskræft med kemoterapi alene. Hvorfor? Jeg bruger ofte analogien med et træ for at forklare, hvorfor kemoterapi i sidste ende svigter, og hvorfor vi har brug for kirurgi ved levermetastaser for at helbrede patienten.

Årsagen er denne: Vi starter kemoterapi hos patienter med stadium 4 kolorektal kræft med levermetastaser. Indledende succesrater er meget høje, med responsrater på 60% til 70%. Men når den metastatiske tumor begynder at vokse igen, skifter vi kemoterapi. Responsraten falder til 10% eller 20%. I tredje behandlingslinje falder den til under 2%. Hvorfor? Er behandlingerne svagere, eller hvad sker der med tumoren?

Jeg tror, det kan sammenlignes med at fælde et træ. Nogle gange giver vi kemoterapi og fjerner "løvet". Derefter fjerner vi kirurgisk metastaserne i leveren – det svarer til at skære grene af. Så fjerner vi den primære tumor – som at skære stammen af. Men træet vokser altid tilbage. Tumoren vender ofte tilbage.

Dr. Heinz-Josef Lenz, MD: Hvordan helbreder vi tyktarmskræft, når vi kun skærer grene af "kræfttræet"? Vi kan ikke fjerne det med rod. Rødderne er tyktarmskræftstamcellerne, som er resistente over for al kemoterapi. Hvordan målretter vi dem? Vi kan ikke dræbe dem direkte, men vi kan stimulere dem til at differentiere. Derefter kan vi dræbe dem med kemoterapi. Vi udviklede PRI-724 og brugte det klinisk for første gang.

Vi viste i prækliniske modeller, at vi kan eliminere tyktarmskræftstamceller. Dette førte til et første-på-mennesker, principbevis-studie. Vi overvågede effekten ved at bruge cirkulerende tumorceller og kræftstamcellemarkører.

Dr. Heinz-Josef Lenz, MD: Vi vidste, at PRI-724 virkede, og hvad der skete med molekylerne i kroppen. I fremtiden har vi brug for lægemidler, der målretter de underliggende rødder af kræften. Disse vil først differentiere stamcellerne, så vi derefter kan dræbe dem med kemoterapi. På den måde vil vi kunne helbrede stadium 4-tyktarmskræft.

Vi ved fra andre kræfttyper, at retinsyre differentierer leukæmiceller, som derefter kan dræbes for at helbrede patienten. Sandsynligvis er det ikke lige så enkelt ved tyktarmskræft, men det er den rigtige tilgang. PRI-724 var et af de første lægemidler, der målrettede WNT-signalvejen, som er altereret i over 95% af tyktarmskræfttilfælde.

WNT er en fascinerende vej, fordi den er den første, der aktiveres i fosterudvikling – allerede ved fire celler. Den styrer både vækst og differentiering. Udfordringen har været at hæmme proliferation uden at hæmme differentiering, da fuld hæmning ville være for toksisk.

Dr. Heinz-Josef Lenz, MD: Vi skal hæmme proliferationsdelen og stimulere differentieringsdelen af WNT-vejen. Så har vi en chance for at helbrede tyktarmskræft. WNT vil være en nøglevej i fremtidig udvikling af nye lægemidler, og det er vejen frem for at helbrede metastatisk stadium 4-tyktarmskræft.

Kræftstamceller i tyktarmen forårsager terapi-fiasko. Tumorinitierende celler. Behandling af metastatisk tyktarmskræft i stadium 4 med WNT-vejshæmmeren PRI-724 er effektiv.