Udviklingen af målrettede behandlinger for børn med lavgradede hjernesvulster

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Forståelse af børns lavgradede gliomer
• Udviklingen af behandlingstilgange for pLGG
• Molekylært gennembrud: Opdagelsen af MAPK-signalvejen
• Målrettede behandlinger for pLGG: BRAF- og MEK-hæmmere
• Resultater fra kliniske forsøg og effektivitetsdata
• Nuværende udfordringer og begrænsninger ved målrettet behandling
• Bivirkninger og håndtering af toksicitet
• Fremtidige retninger og igangværende forskning
• Hvad dette betyder for patienter og familier
• Kildeinformation

Introduktion: Forståelse af børns lavgradede gliomer

Børns lavgradede gliomer (pLGG) er de hyppigste hjernesvulster hos børn. Selvom disse svulster typisk ikke er aggressive, udgør de betydelige udfordringer, da de ofte vokser tilbage efter indledende behandling, og mange patienter kræver flere behandlingsforløb over tid.

Den langsigtede overlevelsesrate for børn med pLGG overstiger 90%, hvilket er fremragende nyheder for familier. Denne positive udsigt kommer dog med en væsentlig forbehold: børn oplever ofte akkumuleret toksicitet fra flere behandlinger, hvilket fører til alvorlige langsigtede helbredsproblemer og nedsat livskvalitet.

Kirurgisk fjernelse forbliver den primære behandling, når det er muligt, og opnår helbredelse i cirka 60% af tilfældene. For svulster, der ikke kan fjernes fuldstændigt, eller som recidiverer efter operation, er yderligere behandlinger nødvendige. Det er her, feltet har set bemærkelsesværdige fremskridt i de seneste år.

Udviklingen af behandlingstilgange for pLGG

Tilgangen til behandling af pLGG har udviklet sig dramatisk over årtierne. I 1970'erne og 1980'erne var stråleterapi standardbehandling for svulster, der ikke kunne fjernes fuldstændigt eller som recidiverede efter operation. Forskere opdagede imidlertid efterhånden, at stråling forårsagede betydelige langsigtede skader, der undertiden var mere alvorlige end sygdommen selv.

En større databasegennemgang af 4.040 pædiatriske LGG-tilfælde behandlet mellem 1973 og 2008 afslørede slående data: modtagelse af stråleterapi var den største risikofaktor for død i multivariat analyse af 20-års totaloverlevelse, med en hazardratio på 3,9. Det betyder, at børn, der modtog stråling, var næsten fire gange mere tilbøjelige til at dø over en 20-årsperiode sammenlignet med dem, der ikke modtog stråling.

Som følge heraf blev kemoterapi den foretrukne behandling frem for stråling. Et afgørende fase 3-klinisk forsøg viste, at kemoterapi resulterede i 5-års hændelsesfri overlevelse på 45 ± 3,2% og totaloverlevelse på 86 ± 2,2%. Selvom disse tal repræsenterede fremskridt, oplevede næsten halvdelen af patienterne stadig svulstprogression inden for fem år, hvilket krævede yderligere behandling.

Molekylært gennembrud: Opdagelsen af MAPK-signalvejen

Behandlingslandskabet begyndte at ændre sig dramatisk i begyndelsen af 2000'erne, da forskere gjorde en afgørende opdagelse om de molekylære mekanismer, der driver pLGG. Gennem genomvid analyse identificerede forskere, at størstedelen af disse svulster har genetiske alterationer i det, der kaldes MAPK-signalvejen.

Specifikt fandt forskere, at 84% af børns lavgradede gliomer har en genetisk alteration i MAPK-signalvejen, og næsten universel opregulering af denne vej forekommer i disse svulster. De hyppigste identificerede genetiske abnormaliteter var:

• KIAA1549-BRAF-fusioner (forekommer i mange pilocytære astrocytomer)
• BRAF-V600-mutationer (forekommer i cirka 19% af pædiatriske LGG)

Denne opdagelse var banebrydende, fordi det betød, at i stedet for at bruge bredt virkende kemoterapi, der påvirkede både kræftceller og sunde celler, kunne læger nu bruge målrettede behandlinger, der specifikt blokerer de unormale signaler, der forårsager svulstvækst.

Målrettede behandlinger for pLGG: BRAF- og MEK-hæmmere

Identifikationen af MAPK-signalvejsalterationer førte til udviklingen af målrettede behandlinger specifikt designet til at blokere disse unormale signaler. De vigtigste kategorier af målrettede lægemidler omfatter:

BRAF-V600E-hæmmere

Lægemidler som dabrafenib målretter specifikt BRAF-V600-mutationen. I kliniske forsøg viste dabrafenib en samlet responsrate på 44% med en 1-års progressionsfri overlevelsesrate på 85%. Vigtigt er, at disse hæmmere kun virker for svulster med den specifikke BRAF-V600-mutation og faktisk kan forårsage paradoks acceleration af vækst i svulster med BRAF-fusioner.

MEK-hæmmere

Da MEK er det downstream gener i MAPK-signalvejen, kan MEK-hæmmere som selumetinib målrette flere typer MAPK-alterationer. Kliniske forsøg har vist imponerende resultater:

• Selumetinib opnåede 2-års progressionsfri overlevelse på 69 ± 9,8%
• 36% af patienter med BRAF-altererede svulster havde vedvarende partielle responser
• 40% af patienter med neurofibromatose type 1-associeret pLGG havde vedvarende partielle responser

Kombinationsbehandling

Baseret på voksenkræftforskning har kombination af BRAF- og MEK-hæmmere vist bedre resultater end enkeltstoffer. I pædiatriske forsøg demonstrerede kombinationen af dabrafenib og trametinib:

• Samlet responsrate på 47% sammenlignet med 11% med kemoterapi
• Klinisk fordel for 86% af patienter versus 46% med kemoterapi
• Grad 3 eller højere bivirkninger hos kun 47% af patienter versus 94% med kemoterapi

Resultater fra kliniske forsøg og effektivitetsdata

Effektiviteten af forskellige behandlinger for pLGG er blevet omhyggeligt undersøgt i kliniske forsøg. Data viser en klar fordel for målrettede behandlinger frem for traditionelle tilgange:

Resultater for traditionel kemoterapi:

• Vincristin/carboplatin: 5-års progressionsfri overlevelse på 39 ± 4%
• TPCV-regime: 5-års progressionsfri overlevelse på 52 ± 5%
• Vinblastin: 5-års progressionsfri overlevelse på 53,2%
• Flere lægemiddelkombinationer: 5-års progressionsfri overlevelse på 34%
• Avastin/irinotecan: 2-års progressionsfri overlevelse på 47,8 ± 9,27%

Resultater for målrettet behandling:

• Dabrafenib: 1-års progressionsfri overlevelse på 85%
• Selumetinib: 2-års progressionsfri overlevelse på 70%
• Trametinib: 1-års progressionsfri overlevelse på 83,1%
• Dabrafenib + Trametinib: 1-års progressionsfri overlevelse på 67% versus 26% med kemoterapi

Disse resultater var så overbevisende, at FDA i marts 2023 godkendte dabrafenib og trametinib-kombination til behandling af pLGG med BRAF-V600E-mutation, hvilket effektivt erstattede kemoterapi som førstevalgsbehandling for denne specifikke undergruppe.

Nuværende udfordringer og begrænsninger ved målrettet behandling

På trods af det bemærkelsesværdige fremskridt står målrettede behandlinger for pLGG over for flere væsentlige udfordringer, som forskere arbejder på at adressere:

Behandlingsresistens

Nogle svulster udvikler resistens over for målrettede behandlinger gennem forskellige mekanismer. Forskning har identificeret flere resistensveje:

• MEK/ERK-afhængig resistens (kan undertiden overvindes med kombinationsbehandling)
• MEK/ERK-uafhængig resistens (inklusive EGFR-medieret resistens)
• Autofagi (en cellulær genbrugsproces, der hjælper svulster med at overleve behandling)

Forskere tester kombinationstilgange, såsom at tilføje hydroxychloroquin (en autofagihæmmer) til MAPK-hæmmere, for at overvinde disse resistensmekanismer.

Reboundvækst efter behandlingsstop

Et særligt bekymrende fænomen er hurtig svulstgenvækst efter ophør med målrettet behandling. En undersøgelse af 56 BRAF-V600E-mutante pLGG'er fandt, at 76,5% oplevede hurtig progression efter stop med BRAF-hæmmere, med reboundvækst forekommende efter et median på 2,3 måneder.

Den gode nyhed er, at 90% af disse patienter responderede igen, da de blev genbehandlet med BRAF-hæmning. Dette rejser dog vanskelige spørgsmål om, hvor længe børn skal fortsætte disse mediciner – muligvis på ubestemt tid.

Bivirkninger og håndtering af toksicitet

Selvom målrettede behandlinger generelt har færre alvorlige bivirkninger end kemoterapi, forårsager de stadig specifikke toksiciteter, der kræver omhyggelig håndtering:

Hudtoksicitet

Hudproblemer er den hyppigste bivirkning, der påvirker mange patienter, der tager MAPK-hæmmere. Disse kan omfatte:

• Makulopapuløst udslæt (røde, hævede knopper på huden)
• Follikulære eruptioner (hårsækbetændelse)
• Erytem (hudrødme)
• Keratosis pilaris-lignende forandringer (ru, bumset hud)
• Fotosensitivitet (øget solfølsomhed)

Heldigvis har læger udviklet effektive forebyggelses- og håndteringsstrategier, herunder solcreme, fugtighedscreme, topikale kortikosteroider og undertiden orale antibiotika eller steroider.

Andre væsentlige bivirkninger

Målrettede behandlinger kan også forårsage:

• Hjerteproblemer: Cirka 10% af voksne patienter oplever nedsat hjertefunktion
• QTc-forlængelse: En hjerterytmeforstyrrelse set hos 3% af patienter
• Oftalmologiske problemer: Forskellige øjenbetændelser og synsforandringer
• Feber og gastrointestinale symptomer

Yderligere, fordi disse lægemidler metaboliseres af leverenzymer, kan de interagere med mange andre mediciner, hvilket kræver omhyggelig overvågning.

Fremtidige retninger og igangværende forskning

Feltet for pLGG-behandling fortsætter med at udvikle sig hurtigt med flere lovende udviklinger:

Andengenerationshæmmere

Nye lægemidler som tovorafenib viser potentiale for at behandle både BRAF-fusioner og BRAF-V600-mutationer uden at forårsage paradoks aktivering. Tidlige studier viser:

• 67% samlet responsrate for BRAF-altererede svulster
• Ugentlig doseringsplan (bedre for børn end daglig dosering)
• Tolerabel sikkerhedsprofil med hovedbivirkninger som hårfarveændringer og forhøjede muskelenzymer

Baseret på disse data modtog tovorafenib FDA-godkendelse i april 2024 for børn over 6 måneder med recidiverende lavgradet gliom med BRAF-alterationer.

Igangværende kliniske forsøg

Flere fase 3-forsøg sammenligner i øjeblikket målrettet behandling med standard kemoterapi:

• COG-studier, der sammenligner førstevalgs kemoterapi med selumetinib monoterapi (NCT04166409, NCT03871257)
• Studie, der sammenligner selumetinib alene versus selumetinib plus vinblastin for recidiverende pLGG (NCT04576117)
• Forsøg, der kombinerer trametinib og everolimus for recidiverende gliomer (NCT04485559)

Hvad dette betyder for patienter og familier

For familier, der står over for en pLGG-diagnose, repræsenterer disse fremskridt virkelig transformerende fremgang. Skiftet fra kemoterapi til målrettede behandlinger betyder:

Bedre behandlingsresultater med højere responsrater og længere progressionsfri overlevelse. Reducerede alvorlige bivirkninger – grad 3 eller højere uønskede hændelser faldt fra 94% med kemoterapi til 47% med målrettede kombinationer. Mere personlig behandling baseret på de specifikke genetiske alterationer i hvert barns svulst.

Der er dog stadig vigtige spørgsmål tilbage, som familier bør drøfte med deres medicinske team:

1. Hvor længe varer behandlingen? Den optimale varighed af målrettet terapi er ukendt, og reboundvækst er en reel bekymring.
2. Hvad er de langtidseffekter? Da disse lægemidler er relativt nye, er deres indvirkning på vækst, udvikling, fertilitet og risiko for sekundær cancer over årtier ikke fuldt ud forstået.
3. Hvordan håndteres bivirkninger? Selvom de generelt tolereres bedre end kemoterapi, kræver målrettede terapier stadig omhyggelig overvågning og håndtering af specifikke toksiciteter.
4. Hvad med omkostninger og adgang? Disse nyere behandlinger er dyre, og adgangen kan variere afhængigt af forsikring og geografisk placering.

Æraen for målrettet terapi for pædiatrisk lavgradet gliom er virkelig ankommet, hvilket tilbyder nyt håb for børn med disse svulster, mens den også præsenterer nye udfordringer, som forskere fortsat arbejder på at adressere.

Kildeinformation

Original artikel titel: Future perspective of targeted treatments in pediatric low-grade glioma (pLGG): the evolution of standard-of-care and challenges of a new era

Forfattere: Ashley S. Plant-Fox, Uri Tabori

Publikation: Child's Nervous System (2024)

DOI: https://doi.org/10.1007/s00381-024-06504-7

Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning og har til formål at gøre kompleks medicinsk information tilgængelig for patienter og familier, samtidig med at alle væsentlige videnskabelige resultater og datapunkter fra den originale publikation bevares.