Den voksende krise med kolorektal cancer hos unge voksne: Hvad patienter bør vide

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvorfor dette er vigtigt
• Kliniske træk ved tidlig-opstået kolorektal cancer
• Epidemiologi: Sporing af de stigende tal
• Risikofaktorer og mulige årsager
• Forbindelsen til tarmmikrobiomet
• Gentestning og arvelige syndromer
• Screeninganbefalinger
• Hvad dette betyder for patienter
• Studiets begrænsninger
• Patientanbefalinger
• Kildeinformation

Introduktion: Hvorfor dette er vigtigt

Kolorektal cancer er fortsat den tredje hyppigste cancerform globalt og den anden hyppigste årsag til cancerrelaterede dødsfald. Det, der især bekymrer læger og forskere, er den markante stigning i tilfælde af tidlig-opstået kolorektal cancer – defineret som diagnoser hos patienter under 50 år. Denne udvikling har vist sig over de sidste årtier i USA og andre højindkomstlande, hvilket skaber det, eksperter beskriver som en alarmerende folkesundhedskrise.

Tidlig-opstået kolorektal cancer udgør nu omkring 10% af alle nye kolorektale cancerdiagnoser. Måske endnu mere bekymrende er, at dødeligheden af kolorektal cancer også er steget blandt yngre patienter i det sidste årti. Dette står i skarp kontrast til den faldende tendens i både antal af tilfælde og dødelighed for sen-opstået kolorektal cancer (diagnosticeret hos patienter på 50 år og derover) over de sidste tyve år.

Den samtidige stigning i tidlig-opståede tilfælde og fald i sen-opståede tilfælde har flyttet medianalderen ved diagnose fra 72 år i begyndelsen af 2000'erne til 66 år i dag. Fremskrivninger antyder, at i det næste årti vil 25% af rektumcancer og 10-12% af tyktarmscancer blive diagnosticeret hos personer under 50 år.

Kliniske træk ved tidlig-opstået kolorektal cancer

Unge patienter med kolorektal cancer oplever ofte andre symptomer end ældre patienter. Tidlig-opstået kolorektal cancer opdages mest almindeligt i rektum, efterfulgt af den distale colon. Mere end 70% af disse cancerformer forekommer i venstre side af tyktarmen ved diagnose. Denne fordeling adskiller sig fra sen-opstået cancer, som forekommer med lignende hyppighed i hele tyktarmen.

Samlede kolorektale cancerrater er 30% højere blandt mænd end kvinder, men denne kønsforskel er mere udtalt for rektumcancer end tyktarmscancer. Tidligere studier antydede højere forekomst af aggressive tumortyper hos unge patienter, herunder dårligt differeret cancer og dem med signetringceller, især hos patienter under 40.

Nyere forskning fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center med 759 patienter med tidlig-opstået kolorektal cancer (undersøgt mellem 2014-2019) fandt dog ingen signifikante forskelle i tumorgrad eller genomiske profiler mellem unge og ældre patienter, når tilfælde med kendte arvelige dispositioner udelukkes.

Patienter med tidlig-opstået kolorektal cancer har større sandsynlighed for at have fremskreden sygdom – stadium III eller IV cancer – sammenlignet med ældre patienter. Dette mønster er påvist i flere studier, herunder store populationsbaserede kohorter. Denne fremskredne tilstand rejser kritiske spørgsmål om, hvorvidt disse tumourer er biologisk mere aggressive, eller om diagnosen simpelthen opdages senere hos yngre patienter.

Data tyder på, at diagnostiske forsinkelser spiller en betydelig rolle. Unge patienter oplever typisk symptomer i 7-9 måneder før diagnose – betydeligt længere end ældre patienter. I et enkeltcenterstudie af en stor kohorte var de mest almindelige symptomer ved præsentation:

• Rektal blødning (hematochezi) hos 38% af patienterne
• Abdominal eller pelvic smerte og oppustethed hos 33%
• Ændringer i afføringsvaner hos 20%

Disse symptomer stemmer især overens med tumourer i rektum og venstre colon, som karakteriserer de fleste tidlig-opståede tilfælde. Desværre tilskriver både patienter og sundhedsprofessionelle ofte disse symptomer til godartede tilstande som hæmorider eller irritabel tyktarm, hvilket fører til forsinket diagnose.

Epidemiologi: Sporing af de stigende tal

I USA steg den aldersjusterede incidens af tidlig-opstået kolorektal cancer markant fra 7,9 til 12,9 tilfælde pr. 100.000 personer mellem 1988 og 2015 – hvilket udgør en stigning på 63%. Denne stabile stigning er sket i hele udviklede lande, hvilket antyder, at lignende risikofaktorer og eksponeringer på tværs af disse geografiske områder er vigtige bidragsydere.

Stigningen har været mest markant blandt ikke-hispanske hvide personer, mens incidensrater er forblevet relativt stabile (dog forhøjede) blandt sorte personer. Årsagerne til denne raceforskel er fortsat uklare og kræver yderligere undersøgelse.

Denne epidemiologiske forskydning er særlig bekymrende, fordi eksponeringer, der fører til tidlig-opstået kolorektal cancer, sandsynligvis forekommer tidligt i livet for at forklare cancer, der udvikles før 50 år. Forskere undersøger aktivt, hvilke tidlige livsfaktorer der muligvis driver denne tendens.

Risikofaktorer og mulige årsager

Selvom ingen enkelt dominerende risikofaktor forklarer den globale stigning i tidlig-opstået kolorektal cancer, peger evidens på en multifaktoriel risikoprofil, der involverer livsstil og miljømæssige eksponeringer. Formodede risikofaktorer identificeret i case-control studier overlapper med kendte risikofaktorer for sen-opstået sygdom, men synes at påvirke yngre populationer anderledes.

For omkring 50 år siden begyndte signifikante diætændringer at forekomme med øget forbrug af:

• Rødt og forarbejdet kød
• Raffinerede korn
• Forarbejdede sukkerarter og sukkerholdige drikkevarer

Modificerbare risikofaktorer, rangeret fra højeste til laveste baseret på relativ risikodata, inkluderer:

1. Vestlige kostvaner
2. Nuværende rygning (sammenlignet med aldrig rygning)
3. Forbrug af rødt og forarbejdet kød
4. Overvægtig og fedme kropshabitus

Nurses' Health Study II (1991-2015) fandt, at en vestlig kost var associeret med øget risiko for tidlig-opstået, højrisiko kolorektale adenomer (forløberlæsioner), især i distale colon og rektum. Fuldkorn synes beskyttende mod kolorektal cancer, mens den beskyttende effekt af frugt og grøntsager har været relativt svag og inkonsistent.

Forbrug af sukkerholdige drikkevarer er højest blandt unge og unge voksne. I Nurses' Health Study II havde kvinder, der indtog to eller flere daglige portioner sukkerholdige drikkevarer i voksenlivet, dobbelt så høj risiko for tidlig-opstået kolorektal cancer sammenlignet med kvinder, der indtog mindre end en portion om ugen. Endnu mere slående var, at hver ekstra daglig portion indtaget mellem 13-18 års alderen var associeret med en 32% øget risiko.

Fysisk aktivitet reducerer risikoen for kolorektal cancer, mens stillesiddende adfærd øger risikoen for tidlig-opstået sygdom. Forekomsten af fedme blandt amerikanske voksne steg fra 30,5% i 1999 til 42,4% i 2017, med svær fedme næsten fordoblet i denne periode. Flere studier har knyttet ungdomsfedme til øget incidens af tidlig-opstået kolorektal cancer og relateret dødelighed.

Metabolt syndrom er steget blandt unge voksne og er associeret med tidlig-opstået kolorektal cancer. Type 2 diabetes er også steget betydeligt blandt yngre voksne, og patienter med voksen-opstået type 2 diabetes har en let forhøjet risiko for kolorektal cancer, der er stærkere for mænd end kvinder.

Forbindelsen til tarmmikrobiomet

Rigelig evidens forbinder tarmmikrobiomet med udvikling af kolorektal cancer. Mikrobiomet består af billioner af bakterier og andre mikroorganismer, der lever i vores fordøjelseskanal og interagerer med vores immunsystem og kan påvirke anti-tumor respons.

Patienter med kolorektal cancer har typisk reduceret bakteriel diversitet sammenlignet med sunde mennesker. Specifikke bakterier inklusive Firmicutes, Bacteroidetes, enterotoxigene Bacteroides fragilis og Fusobacterium nucleatum synes forøgede hos kolorektale cancerpatienter.

Kost påvirker signifikant tarmmikrobiets sammensætning. Vestlige kostvaner og fedme kan føre til tarmdysbiose (mikrobiel ubalance) og kronisk tarminflammation, som fremmer udvikling af kolorektale tumourer. Plantebaserede kostvaner fremmer gavnlige anti-inflammatoriske tarmmikrober, mens vestlige kostvaner fremmer ufordelagtige mikrober, der bidrager til inflammation og øget cancerrisiko.

Analyse fra tre prospektive kohortestudier viste, at vestlige kostvaner var associeret med overskydende svovl-metaboliserende bakterier i fæces. Patienter med overskud af disse bakterier havde forøget risiko for kolorektal cancer efter justering for andre risikofaktorer. Denne association var særlig stærk for distale coloncancer.

Mekanistisk producerer svovl-metaboliserende bakterier hydrogensulfid, som er genotoksisk – forårsager inflammation, DNA-skade og fremmer i sidste ende cancerudvikling. Ud over kost ændrer antibiotika tarmmikrobiomet betydeligt, og langvarig antibiotikabrug kan være en risikofaktor for tidlig-opstået kolorektal cancer.

Gentestning og arvelige syndromer

Næsten 30% af patienter med tidlig-opstået kolorektal cancer har en familiehistorie med denne cancer i mindst en førstegradsslægtning. Populationsdata indikerer en 3-5% overall prævalens af arvelig kolorektal cancer, med Lynch syndrom som den mest almindelige.

Desværre forbliver Lynch syndrom udiagnosticeret hos de fleste berørte patienter, hvilket efterlader dem uvidende om deres høje cancerrisiko. Dette syndrom skyldes germline mutationer i mismatch repair (MMR) gener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 eller EPCAM), der forårsager deficient DNA mismatch reparation (dMMR) og høj-frekvens mikrosatellit instabilitet (MSI-H).

Nuværende retningslinjer anbefaler universel testning af alle ny diagnosticerede kolorektale cancer for MMR og MSI status for at detektere Lynch syndrom. Denne testning har også terapeutisk betydning, da patienter med dMMR eller MSI-H metastatisk kolorektal cancer kan drage fordel af immune checkpoint hæmmere.

Prævalensen af mutationer i høj-penetrans cancer-susceptibilitetsgener er relativt høj blandt patienter under 50. Germline multigen panel testning viser, que 16-25% af tidlig-opstået kolorektale cancerpatienter har patogene germline varianter – næsten dobbelt så høj som prævalensen i uselekterede kolorektale cancerpatienter.

I et prospektivt studie af 450 tidlig-opstået kolorektale cancerpatienter på 51 Ohio hospitaler identificerede multigen panel testning (25 gener) germline mutationer hos 16% af patienterne, med omkring halvdelen havende Lynch syndrom. Vigtigt er, at en tredjedel af patienter med mutationer ikke opfyldte retningslinjebaserede gentestningskriterier for det muterede gen.

På en tertiær klinik gennemgik 315 patienter under 50 med kolorektal cancer klinisk germline sekventering, og 25% havde et arveligt kolorektalt cancersyndrom. Collaborative Group of the Americas on Inherited Gastrointestinal Cancer anbefaler germline multigen panel testning for alle kolorektale cancerpatienter under 50, og National Comprehensive Cancer Network anbefaler genetisk risikorådgivning og evaluering for alle tidlig-opståede patienter.

Screeninganbefalinger

Som svar på den stigende forekomst af tidlig-opstået kolorektal cancer anbefaler American Cancer Society nu, at screening for kolorektal cancer påbegyndes ved 45 års alderen for personer med gennemsnitlig risiko – ned fra den tidligere anbefaling på 50 år. Denne ændring afspejler en stigende erkendelse af, at kolorektal cancer i stigende grad rammer yngre befolkningsgrupper.

Screeningsmuligheder omfatter koloskopi, afføringsbaserede tests og andre billeddannende modaliteter. Den passende screeningsmetode afhænger af individuelle risikofaktorer, familieanamnese og patientpræference. Patienter med familieanamnese for kolorektal cancer eller kendte genetiske syndromer kan have behov for at starte screening endnu tidligere og gennemgå hyppigere overvågning.

Hvad dette betyder for patienter

Den stigende forekomst af kolorektal cancer hos unge voksne har betydelige implikationer for patienter, sundhedsprofessionelle og sundhedsvæsenet. Yngre patienter står ofte over for unikke udfordringer inklusive:

• Forsinket diagnose på grund af lav mistanke om cancer
• Mere fremskreden sygdom ved præsentation
• Behandlingsrelaterede bivirkninger inklusive seksuel dysfunktion og infertilitet
• Betydelige økonomiske og psykosociale konsekvenser
• Potentielle genetiske implikationer for familiemedlemmer

Der er et presserende behov for øget bevidsthed blandt både yngre patienter og sundhedsprofessionelle om muligheden for kolorektal cancer hos unge voksne med gastrointestinale symptomer. Læger bør opretholde en højere mistanksomhedsindeks for kolorektal cancer hos yngre patienter, der præsenterer med rektal blødning, abdominal smerte eller ændringer i afføringsvaner.

Studiets begrænsninger

Selvom beviserne for stigende tidlig-opstået kolorektal cancer er overbevisende, fortjener flere begrænsninger i den nuværende forskning omtale. Mange studier er baseret på retrospektive data, som kan være underlagt selektionsbias og ufuldstændig information.

For risikofaktorstudier kan omvendt kausalitet komplicere fortolkninger – kropsvægt målt ved studiestart tager muligvis ikke højde for sygdomsrelateret vægttab før cancerdiagnose. Derudover kan fordeling af abdominal fedt være vigtigere end samlet kropsvægt for risikopåvirkning, men dette måles ikke konsekvent.

Prospektive studier, der undersøger tidlige livseksponeringer i forhold til cancerrisiko, er begrænsede, selvom igangværende initiativer som Nurses' Health Study 3 og Colon Cancer Family Registry Cohort study arbejder på at adressere dette gap. Colorectal Cancer Pooling Project i Europa, som vil kombinere data fra over 25 prospektive kohortestudier, bør give yderligere indsigt i potentielle risikofaktorer.

Patientanbefalinger

Baseret på de nuværende beviser kan patienter tage flere skridt for at håndtere deres risiko for tidlig-opstået kolorektal cancer:

1. Kend din familiehistorie – Forståelse af din genetiske risiko er afgørende, især hvis du har slægtninge, der udviklede kolorektal cancer i unge år
2. Ignorer ikke symptomer – Rektal blødning, vedvarende abdominal smerte, ændringer i afføringsvaner eller uforklarligt vægttab kræver medicinsk vurdering uanset alder
3. Tilegn dig en sund livsstil – Reducer indtaget af forarbejdede kødprodukter, sukkerholdige drikke og raffinerede kornprodukter samtidig med at du øger fysisk aktivitet
4. Følg screeningsretningslinjer – Påbegynd screening for kolorektal cancer ved 45 års alderen ved gennemsnitlig risiko, eller tidligere hvis du har risikofaktorer
5. Drøft genetisk testning – Hvis diagnosticeret med kolorektal cancer under 50 år, søg genetisk rådgivning og overvej multigen-panel-testning
6. Fortal dig selv – Hvis du har bekymrende symptomer, vedbliv med at søge passende vurdering selvom du initialt afvises på grund af alder

Kildeinformation

Original artikel titel: Increasing Incidence of Early-Onset Colorectal Cancer

Forfattere: Frank A. Sinicrope, M.D.

Publikation: The New England Journal of Medicine, 21. april 2022

DOI: 10.1056/NEJMra2200869

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning fra The New England Journal of Medicine. Den bevarer alle signifikante data, statistikker og resultater fra den originale videnskabelige publikation, mens informationen gøres tilgængelig for uddannede patienter.