Forståelse af en kompleks sag: En 10 måneder gammel dreng med opkastning og forhøjede kalciumværdier

Indholdsfortegnelse

• Sagsfremstilling: Patientens historie
• Medicinsk historie og undersøgelsesfund
• Prøveresultater fra laboratoriet
• Differentialdiagnose: Hvad kunne forårsage dette?
• Genetiske sygdomme og hyperkalcæmi
• Fastlæggelse af den endelige diagnose
• Bekræftende diagnostiske test
• Forståelse af D-vitaminstofskiftet
• Behandling og behandlingstilgang
• Kliniske implikationer for patienter
• Begrænsninger af denne kasuistik
• Anbefalinger til familier
• Kildeinformation

Sagsfremstilling: Patientens historie

En tidligere rask 10 måneder gammel dreng blev indlagt på hospitalet med opkastning, vægttab og farligt forhøjede kalciumværdier i blodet (hyperkalcæmi). Symptomerne startede to uger før indlæggelsen, hvor han begyndte at kaste op i projektilform hver anden dag, typisk efter indtagelse af fast føde.

På trods af opkastningen forblev barnet aktiv og vågen mellem episoderne. I de næste 12 dage blev opkastningen hyppigere, forekom dagligt og skete også efter indtagelse af væsker. To dage før indlæggelsen blev han vurderet på en børneklinik, hvor han viste sig at være betydeligt undervægtig med 7,36 kg (kun på 0,4 percentilen for hans alder).

Hans forældre rapporterede, at han havde udviklet en stærk modvilje mod mad, kastede op ved synet af mad og var begyndt at nægte at spise gennem munden. De bemærkede også, at han syntes overdrevent tørstig og drak store mængder væske, når det blev tilbudt, og endda suttede vand fra vaskeklude under badning.

Medicinsk historie og undersøgelsesfund

Patienten blev født ved 38 ugers gestation på grund af moderens graviditetsforhøjede blodtryk. Han havde modtaget rutinemæssig nyfødtpleje og opfyldt alle normale udviklingsmæssige milepæle. Hans vækst havde været normal indtil hans 9-måneders tjek, hvor lægerne noterede, at hans vægt var faldet til 1,6 percentilen fra 27,1 percentilen ved 6 måneder.

Hans medicinske historie inkluderede gastroøsofageal reflukssygdom (GERD) og eksem. Han tog omeprazol for GERD, men ingen vitaminer eller kosttilskud. Familiens historie afslørede flere relevante tilstande: hans far havde GERD og melanom med kardiomyopati, der krævede hjertetransplantation, hans farmor havde Lynch-syndrom og hyperparathyroidisme, og hans morbror havde DiGeorge-syndrom.

Ved undersøgelse ved indlæggelsen havde barnet en temperatur på 36,1°C, blodtryk på 102/78 mm Hg, puls på 140 slag i minuttet og respirationsfrekvens på 40 åndedrag i minuttet. Han virkede vågen men tynd, med tør hud, der viste ekskoriationer. Hans mave var blød uden oppustethed eller ømhed, og muskeltonus var normal.

Prøveresultater fra laboratoriet

Indledende blodprøver afslørede kritisk forhøjede kalciumværdier på 13,2 mg/dL (normalt interval: 8,5-10,5 mg/dL). Andre signifikante laboratoriefund inkluderede:

• Hvide blodlegemer: 17.030/μL (let forhøjet)
• Blodplader: 494.000/μL (forhøjet)
• Parathyreoideahormon (PTH)-niveau: 6 pg/mL (lavt, indikerer passende suppression)
• 25-hydroxyvitamin D: 64 ng/mL (højt-normalt interval)
• 1,25-dihydroxyvitamin D: 37 pg/mL (normalt interval)
• Fosfor: 3,6 mg/dL (let nedsat)

Billeddiagnostiske undersøgelser viste medullær nefrokalcinose (kalciumaflejringer i begge nyrer), men normale knogleradiografier og abdominale ultralydsscanninger.

Differentialdiagnose: Hvad kunne forårsage dette?

Det medicinske team overvejede flere mulige årsager til barnets hyperkalcæmi med supprimerede parathyreoideahormonniveauer. Hovedkategorierne inkluderede:

• Endokrinopatier: Thyroideasygdomme, binyrebarksvigt eller metaboliske forstyrrelser
• PTH-relaterede peptidforstyrrelser: Sjældne tumorer, der udskiller PTH-lignende stoffer
• Genetiske sygdomme: Flere arvelige tilstande, der påvirker kalciumstofskiftet
• D-vitaminstofskifteforstyrrelser: Problemer med, hvordan kroppen håndterer D-vitamin

De normale thyroideafunktionstests, mangel på evidens for tumorer og fravær af fysiske fund, der tydede på genetiske syndromer som Williams syndrom, hjalp med at indsnævre mulighederne. Det passende supprimerede PTH-niveau med højt-normale D-vitaminniveauer pegede mod en forstyrrelse af D-vitaminstofskiftet.

Genetiske sygdomme og hyperkalcæmi

Lægerne overvejede flere genetiske sygdomme, der kan forårsage hyperkalcæmi hos spædbørn:

• Hypofosfatasi: En sjælden sygdom, der forårsager dårlig knoglemineralisering, men denne patient havde normale knogleradiografier og let nedsatte fosforværdier i stedet for de forventede høje fosforværdier
• Jansens metafysære kondrodysplasi: Forårsager unormal knogleudvikling og hyperkalcæmi, men patienten havde ingen radiografisk evidens for metafysære ændringer
• Williams syndrom: Et genetisk deletionssyndrom associeret med hyperkalcæmi, hjerteproblemer og udviklingsmæssige forsinkelser, men denne patient havde ingen karakteristiske træk
• Idiopatisk infantil hyperkalcæmi: En diagnose ved eksklusion, som nu ofte skyldes genetiske varianter, der påvirker D-vitaminstofskiftet

Fastlæggelse af den endelige diagnose

Kombinationen af fund førte til mistanke om idiopatisk infantil hyperkalcæmi forårsaget af en genetisk defekt i D-vitaminstofskiftet. Flere nøglekluer støttede denne diagnose:

• Uforklarlig hyperkalcæmi med passende supprimeret PTH
• Højt-normalt 25-hydroxyvitamin D-niveau (64 ng/mL) usædvanligt for en New England-spædbarn uden supplementering
• Normalt 1,25-dihydroxyvitamin D-niveau, der faktisk var upassende højt givet den supprimerede PTH
• Tilstedeværelse af nefrokalcinose, der indikerer langvarige kalciumstofskifteproblemer
• Normal udvikling og fravær af andre fysiske abnormaliteter

Lægerne mistænkte en mutation i CYP24A1-genet, som giver instruktioner for at danne 24-hydroxylase-enzymet, der er afgørende for nedbrydningen af D-vitamin.

Bekræftende diagnostiske test

Specialiserede test blev udført for at bekræfte diagnosen. Da gentaget to uger efter indlæggelsen var 1,25-dihydroxyvitamin D-niveauet forhøjet til 120 pg/mL. Vigtigere var, at test afslørede:

• 24,25-dihydroxyvitamin D-niveau: 0,4 ng/mL (signifikant under normalt referenceinterval på 1,6±1)
• Forholdet mellem 25-hydroxyvitamin D og 24,25-dihydroxyvitamin D: 170 ng/ng (dramatisk forhøjet sammenlignet med normalt interval på 7-35)

Dette unormale forhold indikerede nedsat D-vitaminstofskifte, i overensstemmelse med bialleliske (recessive) varianter i CYP24A1-genet. Det ekstremt lave niveau af 24,25-dihydroxyvitamin D demonstrerede reduceret aktivitet af 24-hydroxylase-enzymet, som normalt hjælper med at forhindre D-vitaminforgiftning ved at nedbryde aktive D-vitaminmetabolitter.

Forståelse af D-vitaminstofskiftet

D-vitaminstofskiftet er en kompleks proces, der involverer flere trin og enzymer:

1. D-vitamin fra sollys eller kost omdannes til 25-hydroxyvitamin D af leveren
2. Nyrerne omdanner dette derefter til aktiv 1,25-dihydroxyvitamin D ved hjælp af 1α-hydroxylase-enzymet
3. Begge former kan inaktiveres af 24-hydroxylase-enzymet (CYP24A1) til former, der kan udskilles

Når CYP24A1 ikke fungerer korrekt på grund af genetiske mutationer, ophobes D-vitamin og dets aktive metabolitter, hvilket fører til overdreven kalciumabsorption fra kosten og resulterer i hyperkalcæmi. Dette forklarer, hvorfor patienter med denne tilstand strengt skal begrænse både kostmæssigt D-vitamin og kalciumindtag.

Behandling og behandlingstilgang

Behandling for CYP24A1-mangel fokuserer på at reducere D-vitamineksponering og kalciumindtag:

• Kostrestriktioner: Begrænsning af fødevarer med højt indhold af D-vitamin og kalcium
• Undgåelse af sollys: Reduktion af UVB-eksponering for at minimere endogen D-vitaminproduktion
• Medicin: I nogle tilfælde kan azol-antimykotika (som ketoconazol) bruges til at hæmme D-vitaminaktivering, eller lægemidler som rifampin, der forbedrer D-vitaminnedbrydning gennem alternative veje
• Hydrering: Sikring af tilstrækkelig væskeindtag for at hjælpe med at skylle overskydende kalcium ud

Patienter kræver livslang behandling og overvågning af kalcium- og D-vitaminniveauer for at forhindre komplikationer som nyresten og nefrokalcinose.

Kliniske implikationer for patienter

Denne sag illustrerer flere vigtige pointer for patienter og familier, der håndterer uforklarlig hyperkalcæmi:

• Uforklarlig hyperkalcæmi hos spædbørn kræver grundig undersøgelse
• Genetiske årsager er mere almindelige end erhvervede årsager hos meget unge patienter
• CYP24A1-mangel, selvom sjælden, bør overvejes i tilfælde af PTH-uafhængig hyperkalcæmi med passende D-vitaminniveauer
• Tidlig diagnose er afgørende for at forhindre langvarig nyreskade fra nefrokalcinose
• Familiehistorie kan give vigtige spor, da denne tilstand følger et autosomalt recessivt arvelighedsmønster

Patienter med denne tilstand kan føre normale liv med korrekt kostmæssig behandling og regelmæssig overvågning.

Begrænsninger af denne kasuistik

Mens denne sag giver værdifulde indsigter, bør flere begrænsninger noteres:

• Dette er en enkelt kasuistik, og fund gælder muligvis ikke for alle patienter med lignende præsentationer
• Diagnosen blev stillet baseret på biokemiske test snarere end direkte gensekventering i denne indledende rapport
• Langtidsopfolgningsdata gives ikke, så de kroniske behandlingsudfordringer er ikke fuldt detaljeret
• Reaktionen på specifik behandling ud over kostmæssig behandling beskrives ikke
• Familiegenetiske testresultater inkluderes ikke for at bekræfte arvelighedsmønsteret

Anbefalinger til familier

For familier, der håndterer lignende helbredsbekymringer, antyder denne sag flere vigtige handlinger:

1. Søg øjeblikkelig medicinsk opmærksomhed for vedvarende opkastning og fodringsproblemer hos spædbørn
2. Sikr, at vækstparametre (vægt, højde) omhyggeligt spores ved børnetjek
3. Del komplet familie medicinsk historie med sundhedsudbydere, da genetiske tilstande ofte løber i familier
4. Spørg om specifik test for kalcium- og D-vitaminstofskifte, hvis hyperkalcæmi opdages
5. Anmod om henvisning til pædiatriske endokrinologer eller genetiske specialister for komplekse metaboliske forstyrrelser
6. Følg kostanbefalinger strengt, hvis en D-vitaminstofskifteforstyrrelse diagnosticeres
7. Sikr regelmæssig overvågning af nyrefunktion og kalciumniveauer med langtidsopfolgningspleje

Kildeinformation

Original artikel titel: Case 21-2024: A 10-Month-Old Boy with Vomiting and Hypercalcemia

Forfattere: Christina Jacobsen, M.D., Ph.D., Harald Jüppner, M.D., and Deborah M. Mitchell, M.D.

Publikation: The New England Journal of Medicine, July 11, 2024; 391:167-76

DOI: 10.1056/NEJMcpc2402485

Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning fra Case Records of the Massachusetts General Hospital.