Forståelse af anti-TNF-behandling ved Crohns sygdom: En omfattende patientvejledning

Indholdsfortegnelse

• Introduktion til Crohns sygdom og anti-TNF-behandling
• Hvad er TNF, og hvordan virker det?
• TNFs rolle i udviklingen af Crohns sygdom
• Hvordan anti-TNF-lægemidler virker
• Typer af anti-TNF-behandlinger og deres effektivitet
• Tab af respons på anti-TNF-behandling
• Vigtige behandlingsovervejelser
• Fremtidige retninger inden for anti-TNF-behandling
• Hovedpointer for patienter
• Kildeinformation

Introduktion til Crohns sygdom og anti-TNF-behandling

Crohns sygdom er en kronisk betændelsestilstand, der kan ramme hele mave-tarmkanalen fra mund til endetarm. Den hører til en gruppe af sygdomme kaldet inflammatorisk tarmsygdom (IBD), som også omfatter colitis ulcerosa. Disse tilstande kendetegnes ved vedvarende, ukontrolleret betændelse med perioder med udbrud og bedring.

Forekomsten af Crohns sygdom stiger globalt, med de højeste rater i Nordamerika på 20,2 tilfælde pr. 100.000 personer om året. Sygdommen er særlig udfordrende, fordi den ofte rammer unge mennesker, herunder børn, og typisk følger et forløb med tilbagefald og bedring, der hos de fleste patienter udvikler sig til komplikationer, der kræver kirurgi, hvis de ikke behandles korrekt.

Sygdommen viser sig i forskellige former ifølge Montreal-klassifikationssystemet: inflammatorisk, stenoserende (indsnævring) og fisteldannende (unormale forbindelser mellem organer). Almindelige symptomer omfatter kronisk diarré, mavesmerter og vægttab, mens omkring en tredjedel af patienterne får perianal sygdom med manifestationer som fistler, analstenose, hudflipper og sår.

Behandlingsmålene fokuserer på at opnå både klinisk remission (symptomkontrol) og endoskopisk remission (slimhindelægning), forebygge sygdomsfremskridt, minimere kirurgiske indgreb og forbedre livskvaliteten. Traditionel behandling følger en "step-up"-tilgang, der starter med antibiotika, kortikosteroider og immunmodulatorer, før man går videre til biologisk behandling som anti-TNF-midler.

Stigende evidens støtter dog en "top-down"-tilgang med tidligere brug af anti-TNF-behandling, især ved svære sygdomsforløb. Anti-TNF-behandling blev først godkendt til Crohns sygdom i 1998 og har grundlæggende ændret behandlingsparadigmer, hvilket har ført til markant forbedrede respons- og remissionsrater for patienter.

Hvad er TNF, og hvordan virker det?

Tumornekrosefaktor (TNF eller TNF-α) er et kraftfuldt betændelsesfremmende protein, der tilhører en stor familie af proteiner involveret i immunregulering. I sin aktive form er TNF et 17 kD protein, der spaltes fra sin celleoverflade-bundne forløber af et enzym kaldet TACE (TNFα konverterende enzym).

Begge former for TNF har biologisk aktivitet. Den opløselige form virker på steder fjern fra, hvor den produceres, mens den membranbundne form virker gennem direkte celle-til-celle-kontakt og sender signaler til målceller, der udtrykker TNF-receptorer. Denne sidstnævnte mekanisme kaldes "reverse signaling".

Forskellige celler producerer TNF, primært monocytter, makrofager og T-lymfocytter, men også mastceller, granulocytter, fibroblaster og andre celletyper. Adskillige udløsere kan stimulere TNF-frigivelse, herunder bakterier, vira, immunkomplekser, superantigener, tumorceller, stråling og stress.

TNF udøver sine effekter gennem to forskellige receptorer: TNF-receptor 1 (findes på alle celler med kerne) og TNF-receptor 2 (primært på endoteliale og bloddamende celler). Disse interaktioner producerer stærkt betændelsesfremmende effekter gennem flere mekanismer:

• Forøget produktion af andre betændelsesfremmende cytokiner inklusive interleukin (IL)-1β og IL-6
• Udtryk af adhesionsmolekyler, der hjælper betændelsesceller med at hæfte til blodkarrenes vægge
• Vækst af fibroblaster og prokoagulante faktorer
• Initiering af akut-fase-responser
• Hæmning af apoptose (programmeret celledød) af betændelsesceller

Dette cytokin spiller afgørende roller i nøglebetændelsesprocesser, herunder aktivering af koagulations- og fibrinolytiske responser, fremme af neutrofil-endotel adhesion nødvendig for rekruttering af betændelsesceller til betændelsessteder, og fremme af granulomatøs betændelse gennem rekruttering af T-lymfocytter, monocytter og makrofager.

TNFs rolle i udviklingen af Crohns sygdom

Den nøjagtige årsag til Crohns sygdom er ikke fuldt ud forstået, men forskere mener, at den involverer en kompleks interaktion mellem miljømæssige udløsere, ubalance i tarmbakterier (dysbiose), unormale immunresponser og genetisk disposition. Sygdomsprocessen involverer slimhindeskade og betændelse, hvor den beskyttende tarmbarriere bliver svækket, hvilket tillader tarmbakterier at udløse en overdreven betændelsesfremmende immunrespons.

Crohns sygdom kendetegnes ved en T-celle-medieret immunrespons med transmural betændelse (påvirker alle lag af tarmvæggen) som kendetegn. Denne betændelse drives af forhøjede niveauer af betændelsesfremmende cytokiner, især interferon gamma, interleukin 12 og TNF.

Studier har fundet forøget TNF-udskillelse fra mononukleære celler i tarmens slimhinde hos Crohns-patienter, med TNF-positive celler placeret dybere i tarmvæggens lag sammenlignet med raske individer. Forskere har også vist forhøjede TNF-niveauer i afføringen hos patienter med aktiv Crohns sygdom sammenlignet med dem med inaktiv sygdom eller raske kontroller, selvom serumkoncentrationer har været mindre tydelige.

TNF optræder tidligt i den betændelsesproces, der ligger bag Crohns sygdom, og laboratoriestudier har vist dets involvering i flere patologiske processer set ved tilstanden, herunder neutrofilophobning, granulomdannelse og forøget epithelial permeabilitet, der svækker tarmbarrierefunktionen.

Hvordan anti-TNF-lægemidler virker

Indledende antistofneutraliseringsstudier i dyremodeller foreslog først TNFs betydningsfulde rolle i Crohns patogenese, hvilket førte til den første administration af en anti-TNF-α-antistof (cA2, som senere blev infliximab) hos en Crohns-patient, efterfulgt af den første caseserie. Disse lovende resultater stimulerede multicentrestudier, der førte til FDA-godkendelse af anti-TNF-midler til Crohns-behandling i 1998.

Anti-TNF-antistoffer virker gennem flere virkningsmekanismer, der inkluderer:

• Neutralisering af TNF-α ved binding til både opløselige og transmembranøse former
• Reverse signaling, der udløser cellæktivering, cytokinhæmning eller apoptose
• Fremkaldelse af apoptose (programmeret celledød) af aktiverede lamina propria T-lymfocytter
• Antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet og komplementafhængig cytotoksicitet (for lægemidler med Fc-region som infliximab og adalimumab)

Disse lægemidler virker ved at reducere TNF-α-overudtryk ved at binde til både opløselig og membranbunden TNF-α, hvilket forhindrer dem i at interagere med deres receptorer og blokerer betændelsesfremmende signaler. De distribuerer også effektivt til betændelsesvæv, hvor de er mest nødvendige.

Reverse signaling-fænomenet er særligt interessant—når anti-TNF-lægemidler binder til den celleoverflade-bundne forløber til TNF, fungerer de som ligander, der udløser cellæktivering, cytokinhæmning eller apoptose af cellen, der bærer forløberen. Dette kan virke ved at udtømme fælles signalprodukter under samtidig aktivering af endotoxin/lipopolysakkarid-signaleringsveje.

Ved at fremkalde apoptose af aktiverede T-lymfocytter i tarmens slimhinde modvirker anti-TNF-behandlinger en foreslået patologisk mekanisme i Crohns, hvor mucosale T-celleproliferation overstiger T-celleapoptose. Lægemidler, der indeholder en Fc-region (infliximab og adalimumab, men ikke certolizumab), kan også fremkalde antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet og komplementafhængig cytotoksicitet.

Typer af anti-TNF-behandlinger og deres effektivitet

Tre hovedanti-TNF-lægemidler er i øjeblikket tilgængelige til behandling af Crohns sygdom, hver med særlige kendetegn, doseringsregimer og evidens, der understøtter deres brug.

Infliximab (Remicade)

Infliximab var den første biologiske responsmodifikator brugt i behandling af inflammatorisk tarmsygdom. Det er en genetisk konstrueret chimer (mus/menneske) immunoglobulin (Ig) G1-antistof mod human tumornekrosefaktor. Dette lægemiddel kan fiksere komplement og lyse celler, der udtrykker membranbunden TNF-alfa, samtidig med at det inducerer nedregulering af betændelsesmekanismer gennem hele det mucosale lag.

Administreret intravenøst følger infliximab typisk et vedligeholdelsesskema af hver ottende uge efter en indledende tre-dosis induktionsbehandling (uge 0, 2 og 6). To landmark randomiserede kontrollerede studier—ACCENT I og II-studierne (A Crohn's disease Clinical study Evaluating infliximab in a New long-term Treatment regimen)—evaluerede infliximabs effektivitet i både luminale og fisteldannende Crohns-fænotyper.

Ved luminal sygdom demonstrerede disse forsøg øget sandsynlighed for både kort- og længerevarende remission, samt afbrydelse af kortikosteroider, der ellers ville have været nødvendige for at kontrollere immunresponsen. Efterfølgende studier bekræftede, at infliximab-behandling producerer ikke kun klinisk forbedring, men også signifikant endoskopisk forbedring, med histologisk undersøgelse, der viser komplet reduktion af betændelsesinfiltrat kun hos infliximab-behandlede patienter.

Ved perianal fisteldannende sygdom (inklusive rectovaginale og perianale fistler) inkluderede udfald lukning af drænende fistler. I det første placebokontrollerede forsøg med 94 patienter (primært med perianale fistler) opstod lukning af ≥50% af fistler hos 68% af patienter, der modtog infliximab, sammenlignet med 26% på placebo (p = 0,002). Komplet lukning af alle fistler, der drænede ved baseline, opstod hos 55% af de 63 patienter, der modtog infliximab ved uge 0, 2 og 6, sammenlignet med 13% på placebo (p = 0,001). Vedligeholdelsesbehandling resulterede i, at cirka en tredjedel af patienterne forblev i remission efter et år.

Adalimumab (Humira)

Adalimumab er et fuldt humanantistof, der også fiksere komplement og lyse

En metaanalyse, der inkluderede CLASSIC-I, GAIN og CHARM-studierne med over 700 deltagere med moderat til svær Crohns sygdom, viste en lavere sandsynlighed for manglende remissionsinduktion med adalimumab sammenlignet med placebo efter fire og tolv uger [Relativ risiko (RR) 0,85, 95 % konfidensinterval (KI) 0,79–0,91]. Disse studier anvendte Crohn's Disease Activity Index (CDAI)-scoringssystemet, hvor et fald på 100 point betød respons og et fald på 150 point betød remission.

Et efterfølgende studie, der anvendte den mere objektive udfaldsmåling mucosallægning (EXTEND-studiet), viste, at patienter med moderat til svært aktiv Crohns, der fortsatte med adalimumab, havde større sandsynlighed for at opnå mucosallægning.

Certolizumab (Cimzia)

Certolizumab pegol er et kimerat humaniseret antistof-fragment rettet mod både opløselig (sekretteret) TNF og transmembran TNF, bundet til polyethylenglycol (PEG) i en proces kaldet "pegylering". Det adskiller sig fra infliximab og adalimumab ved at mangle det krystalliserbare fragment (Fc)-område af typiske antistoffer. Som følge heraf inducerer det ikke apoptose som en af dens mekanismer, aktiverer ikke komplementvejen og medfører ikke celle- eller antistofmedieret cytotoksisitet.

Det menes dog at have højere bindingsaffinitet til TNF end adalimumab eller infliximab. Certolizumab gives subkutant, har længere halveringstid (på grund af PEG-tilføjelsen) og vedligeholdelsesdosering hver fjerde uge i stedet for hver anden uge som adalimumab.

PRECISE (Pegylated antibody fragment evaluation in Crohn's disease safety and efficacy) 1 og 2 studierne evaluerede induktion og vedligeholdelse af remission med certolizumab hos patienter med moderat til svær Crohns. PRECiSE 1-studiet fandt ingen signifikant forskel i remission efter seks uger mellem certolizumab- og placebogrupper, men responsrater var signifikant forbedret med certolizumab versus placebo (35 % vs. 27 %, p = 0,02).

PRECiSE 2-studiet rapporterede signifikant højere responsrate (62 % vs. 34 %, p < 0,001) og remissionrate (48 % vs. 29 %, p < 0,001) med vedligeholdelsesbehandling med certolizumab efter positiv respons på induktionsbehandling efter 26 uger sammenlignet med placebo. Certolizumab er også evalueret ved hjælp af sundhedsrelateret livskvalitet som udfaldsmåling via Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), med signifikant forbedret livskvalitet på alle tidspunkter sammenlignet med placebo.

PRECiSE 3-studiet vurderede langsigtede resultater hos patienter, der med succes var i vedligeholdelsesbehandling med certolizumab efter 26 uger, og rapporterede remissionrater på 63 % efter 80 uger, skønt dette ikke var statistisk signifikant forskelligt fra dem, hvor medicinen blev stoppet efter 26 uger (placebo). En metaanalyse af fire studier, der vurderede certolizumab hos over 800 patienter, fandt ingen statistisk signifikant forskel mellem certolizumab og placebo i induktion af remission af aktiv luminal Crohns (RR = 0,95; 95 % KI 0,90–1,01).

Vedligeholdelsesbehandling med certolizumab har vist effekt i lukning af perianale fistler. I en undergruppsanalyse af PRECiSE 2-studiet blev 58 patienter med drænende fistler, der reagerede på induktion med certolizumab, randomiseret til certolizumab eller placebo hver fjerde uge. Rater for klinisk remission (100 % lukning af fistler ved baseline) efter 26 uger var signifikant højere hos patienter behandlet med certolizumab sammenlignet med placebo (36 % versus 17 %, p = 0,038).

Sammenligning mellem anti-TNF-behandlinger

Ingen studier har direkte sammenlignet alle tre anti-TNF-behandlinger, men evidens tyder på ingen signifikante effektforskelle mellem infliximab og adalimumab. Begge menes overlegne certolizumab i induktion af remission. En poolanalyse af ti studier inklusive over 2700 Crohns-patienter fandt, at dem behandlet med en af de tre anti-TNF-agenter havde mindre sandsynlighed for at undlade at opnå remission sammenlignet med placebo (RR 0,87, 95 % 0,80–0,94).

Biosimilars: Fremtiden for anti-TNF-behandling

Den dokumenterede effekt af anti-TNF-medicin har ført til biosimilars—syntetiserede versioner af eksisterende biologiske lægemidler uden opfattet forskel i sikkerhed eller effekt—da patenter på ældre anti-TNF-agenter er udløbet eller nærmer sig udløb. Flere er godkendt til Crohns-behandling i USA og Europa (med 19 produkter autoriseret ved udgangen af 2015), forventes at opnå betydelig markedsandel af biologisk behandling på grund af lavere omkostninger, der reducerer sundhedsudgifter og forbedrer patientadgang.

Biosimilar-udvikling kræver valg af en passende reference-biologisk agent, forståelse af dens centrale molekylære attributter, udvikling af en fremstillingsproces til at matche disse attributter og grundig preklinisk og klinisk evaluering inklusive farmakokinetiske/farmakodynamiske studier og randomiserede kontrollerede forsøg.

Foreløbige data fra virkelige kohortestudier fra forskellige lande understøtter bioækvivalens af infliximab-biosimilars i IBD, reumatologi og dermatologi. Et studie fandt et signifikant fald i klinisk aktivitetsindex og C-reaktivt protein (CRP) i hele studiepopulationen (inklusive Crohns- og colitis ulcerosa-patienter), med kun fire allergiske reaktioner hos forsøgspersoner tidligere eksponeret for infliximab.

Det store prospektive NOR-SWITCH-studie i Norge rapporterede, at skift til en biosimilar infliximab var non-inferior i forhold til effekt, sikkerhed og immunogenicitet sammenlignet med fortsat behandling med referenceproduktet, skønt forsøget ikke var dimensioneret til at demonstrere non-inferioritet i individuelle sygdomstilstande inklusive Crohns og colitis ulcerosa.

Dog viste modstridende data fra en irsk kohorte, der sammenlignede patienter behandlet med infliximab-originator versus biosimilars, øgede operationsrater, mindre steroidfri remission og mindre normalisering af inflammationsmarkøren CRP. Yderligere observationsstudier og effektive farmakovigilansprogrammer er nødvendige for at adressere implikationerne af disse nye lægemidler og om eksisterende lægemiddelovervågningsteknikker for effekt og sikkerhed gælder lige.

Tab af respons på anti-TNF-behandling

På trods af paradigmeskiftet i Crohns-behandling over de sidste to årtier med anti-TNF-agenter, oplever nogle patienter nedsat respons over tid. Dette respons-tab repræsenterer en betydelig klinisk udfordring, der kræver omhyggelige behandlingsstrategier inklusive dosisoptimering, skift til en anden anti-TNF-agent eller overgang til en anden klasse af biologisk medicin.

Vigtige behandlingsovervejelser

Ved overvejelse af anti-TNF-behandling skal flere vigtige faktorer vejes inklusive immunogenicitet (udvikling af antistoffer mod medicinen), sikkerhedsprofil og optimal behandlingsvarighed. Patienter og læger skal samarbejde om at vurdere individuelle risikofaktorer, sygdomsalvor og behandlingsmål ved valg af den mest passende terapeutiske tilgang.

Regelmæssig overvågning via blodprøver, klinisk vurdering og undertiden endoskopisk evaluering hjælper med at sikre, at behandlingen forbliver effektiv og sikker over tid. Terapeutisk lægemiddelovervågning—måling af lægemiddelniveauer og antistoffer—kan hjælpe med at optimere dosering og identificere årsager til behandlingsfiasko.

Fremtidige retninger i anti-TNF-behandling

Forskning fortsætter med at forfine anti-TNF-behandlingstilgange, inklusive head-to-head-studier for at vurdere optimale behandlingsveje, bedre udfaldsmål for fistelbehandling og standardiserede brugsretningslinjer for biosimilars. Tæt samarbejde mellem tilsynsmyndigheder, videnskabelige selskaber og medicinalindustrien vil hjælpe med at forbedre viden og kliniske praksisretningslinjer.

Nye biomarkører kan muligvis hjælpe med at forudsige, hvilke patienter der responderer bedst til specifikke anti-TNF-agenter, hvilket muliggør mere personlige behandlingstilgange. Derudover repræsenterer kombinationsbehandlinger og sekventeringsstrategier, der involverer anti-TNF-medicin sammen med andre biologiske klasser, et aktivt undersøgelsesområde.

Vigtige takeaway for patienter

Anti-TNF-behandling har transformeret Crohns sygdomsbehandling over de sidste tyve år og tilbyder patienter signifikant forbedrede chancer for at opnå og opretholde remission. De tre tilgængelige mediciner—infliximab, adalimumab og certolizumab—har hver deres særlige kendetegn, men deler den fælles mekanisme at målrette tumor nekrose faktor, en nøgledriver af tarminflammation ved Crohns.

Disse behandlinger har demonstreret effektivitet i flere store kliniske studier for både luminal og fisteldannende sygdom, med dokumenteret evne til at inducere klinisk respons, fremme mucosallægning, lukke fistler, reducere kortikosteroidafhængighed og forbedre livskvalitet. Mens overvejelser omkring immunogenicitet, sikkerhed og behandlingsvarighed forbliver vigtige, repræsenterer anti-TNF-agenter et hjørnesten i moderne Crohns sygdomsbehandling.

Fremkomsten af biosimilar-versioner lover at øge tilgængelighed og reducere omkostninger, samtidig med at effektiviteten opretholdes. Patienter bør arbejde tæt sammen med deres gastroenterologer for at afgøre, om anti-TNF-behandling er passende for deres specifikke situation, og hvilken agent der muligvis tilbyder den bedste balance mellem effekt, sikkerhed og bekvemmelighed for deres individuelle behov.

Kildeinformation

Original artikel titel: Anti-TNF Therapy in Crohn's Disease
Forfattere: Samuel O. Adegbola, Kapil Sahnan, Janindra Warusavitarne, Ailsa Hart, Philip Tozer
Publikation: International Journal of Molecular Sciences, 2018
Bemærkning: Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning fra den originale publikation.