Forståelse af Børnehjernesvulster: Nye Klassifikationer og Behandlinger

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvorfor denne forskning er vigtig
• Nyt klassifikationssystem for hjernesvulster
• Lavgradede gliomer hos børn
• Pilocytære astrocytomer
• Højgradede gliomer hos børn
• Ependymale svulster
• Embryonale svulster og medulloblastomer
• Hvad dette betyder for patienter og familier
• Studiets begrænsninger
• Anbefalinger til familier
• Kildeinformation

Introduktion: Hvorfor denne forskning er vigtig

Hjernesvulster udgør en betydelig sundhedsudfordring for børn, idet de er de hyppigste solide svulster og den førende dødsårsag til kræft i denne aldersgruppe. Svulster i centralnervesystemet (CNS) står for 20% af alle børnekræfttilfælde, kun overgået af leukæmi i hyppighed. Den gennemsnitlige årlige incidens i USA er 5,65 tilfælde pr. 100.000 børn (nyfødte til 14 år), med 0,72 dødsfald pr. 100.000 børn.

Nylige fremskridt inden for diagnostik og behandling har ført til forbedringer i overlevelse og livskvalitet for mange unge patienter. Prognosen forbliver dog dårlig for mange børn med hjernesvulster, og behandlinger har ofte langvarige bivirkninger. Denne artikel forklarer de største ændringer i, hvordan læger klassificerer og behandler børnehjernesvulster, med fokus på de hyppigste typer, som familier sandsynligvis vil støde på.

Nyt klassifikationssystem for hjernesvulster

Verdenssundhedsorganisationens femte udgave af Klassifikation af Svulster i Centralnervesystemet (WHO CNS5), publiceret i 2021, introducerede større ændringer i, hvordan hjernesvulster kategoriseres. Det nye system lægger vægt på molekylære diagnostiske træk sammen med traditionelle klassifikationer baseret på, hvordan svulster ser ud under mikroskopet.

Denne hybride tilgang kombinerer molekylære biomarkører med konventionelle histologiske (mikroskopiske væv), ultrastrukturelle og immunhistokemiske træk. Mens disse ændringer kan virke som simple omnavngivninger for ikke-specialister, afspejler de en vigtig tendens mod at tildele diagnostiske kategorier baseret på genetiske træk, der ofte styrer prognosen og tilbyder potentielle mål for behandling.

Det nye system introducerer 22 unikke svulsttyper, mange med specifikke molekylære alterationer. Nogle navne er ret komplekse, såsom "diffust pediatric-type højgradet gliom, H3 wild type og IDH wild type" og "desmoplastisk myxoid svulst i pinealregionen, SMARCB1 mutant".

Det er vigtigt at bemærke, at molekylær profilering ikke er bredt tilgængelig i udviklingslande, og selv i USA kan omfattende genetisk testning (exom- og genomsekventering) tage uger. Behandling kan være nødvendig at starte, før molekylær diagnostik er afsluttet, hvilket skaber et gap mellem forståelse af svulstbiologi og anvendelse af disse indsigter i klinisk praksis.

Lavgradede gliomer hos børn

Lavgradede gliomer er de hyppigste hjernesvulster hos børn og udgør cirka en tredjedel af alle tilfælde, når blandede glioneuronale og neuronale svulster inkluderes. I modsætning til lavgradede gliomer hos voksne, der ofte transformerer til højere gradssvulster, gennemgår pediatric lavgradede gliomer sjældent denne transformation.

Den indledende behandling for de fleste lavgradede gliomer hos børn er kirurgi for at etablere en vævsdiagnose og opnå maksimal sikker fjernelse. I et stort internationalt studie var den 5-årige progressionsfri overlevelse for børn med lavgradede gliomer 69%, og den samlede overlevelse var en opmuntrende 95%.

Risikofaktorer for svulstprogression inkluderer:

• Ung alder ved diagnose
• Ufuldstændig kirurgisk fjernelse
• Fibrillære histologiske træk (specifikt mikroskopisk udseende)
• Lokalisering i hypothalamus eller optikus chiasma

Fuldstændig kirurgisk fjernelse er ofte ikke mulig, især for svulster placeret dybt i hjernens midtlinje. Mange af disse svulster vokser langsomt, og omhyggelig observation med regelmæssig hjerneimaging er undertiden en mulighed. Stråleterapi er effektiv for recidiverende eller residuale lavgradede gliomer, med 5-årig progressionsfri overlevelse på 71% og samlet overlevelse på 93%.

Børn med risiko for svulstprogression baseret på alder, lokalisering og genetiske træk behandles ofte med kemoterapi på grund af bekymringer om strålingens neurotoksiske effekter på den udviklende hjerne. Effektive kemoterapeutiske midler inkluderer:

1. Vincristin
2. Carboplatin
3. Vinblastin
4. 6-thioguanin
5. Procarbazin
6. Lomustin
7. Cisplatin
8. Etoposid
9. Irinotekan

Forskning har identificeret vigtige molekylære alterationer i MAPK-signaleringsvejen (et cellulært signeringssystem, der regulerer vækst). De fleste lavgradede gliomer har en eller flere alterationer i denne vej, herunder:

• Mutation eller fusion af BRAF-onkogenet
• NF1-mutation (associeret med neurofibromatose type 1)
• Fibroblast vækstfaktor receptor 1 mutation
• NTRK-familie fusioner

To almindelige BRAF-alterationer er særligt vigtige:

• BRAF V600E punktmutation (findes i 15-20% af lavgradede gliomer)
• KIAA1549-BRAF fusion (findes i 80% af pilocytære astrocytomer)

Nye målrettede terapier kaldet BRAF-hæmmere (dabrafenib) og MEK-hæmmere (trametinib og selumetinib) viser lovende resultater. Børn med BRAF-muterede lavgradede gliomer, især dem med homozygot deletion af tumorsuppressorgenet CDKN2A, har en dårlig respons på konventionel kemostråleterapi. BRAF-hæmning har dog ført til initiale og vedvarende responser i kliniske forsøg.

Pilocytære astrocytomer

Pilocytære astrocytomer er de hyppigste astrocytomer hos børn og udgør omkring 20% af hjernesvulster hos børn, unge og unge voksne under 20 år. Disse svulster er generelt langsomtvoksende og velafgrænsede, med 10-års overlevelse over 90%.

De fleste pilocytære astrocytomer er lokaliseret i cerebellum og suprasellære region, selvom de kan optræde andre steder i hjernen. Selvom de sjældent gennemgår malign transformation og generelt har en god prognose, har omkring 20% et dårligt forløb med lokal recidiv eller dissemination.

KIAA1549-BRAF fusionen forekommer i 80-90% af pilocytære astrocytomer, især dem i posterior fossa (baghjernen), og kan være associeret med forøget samlet overlevelse.

Højgradede gliomer hos børn

Pediatric-type højgradede gliomer udgør 10% af hjernesvulster hos børn og har en dårlig prognose. På trods af kirurgi og adjuvans terapi dør 70-90% af berørte børn inden for 2 år efter diagnose. Udtrykket "glioblastom" er fjernet fra klassifikationen af børnesvulster i det nye WHO-system, hvilket afspejler en bedre forståelse af disse svulsters unikke biologi hos børn.

Forskere har identificeret fire hovedundertyper af højgradede gliomer hos børn:

1. Diffuse midtlinje gliomer - Særligt aggressive svulster, der rammer små børn, ofte i hjernestammen
2. Diffuse hemisfæriske gliomer, H3G34-muterede - Forekommer i cerebrale hemisfærer hos ældre børn og unge voksne
3. Diffuse pediatric-type højgradet gliom, H3 wild type og IDH wild type - Aggressive svulster, der normalt findes i cerebrale hemisfærer
4. Spædbørnstype hemisfærisk gliom - Distinkte svulster hos nyfødte og spædbørn ofte med målrettbare genfusioner

Identifikationen af driver-mutationer i histon H3-genfamilien repræsenterer et større fremskridt. Hos patienter med diffuse midtlinje eller hemisfæriske gliomer nedsætter somatiske mutationer methylation og blokerer normal celledifferentiering, hvilket fremmer svulstdannelse.

Standardbehandling er fokal palliativ bestråling, men langtids overlevelse forbliver dårlig uden signifikant forbedring i resultater over de sidste 50 år. De 3-årige hændelsesfri overlevelses- og samlede overlevelsesrater for børn med højgradede gliomer er kun henholdsvis 10% og 20%.

Forløbet for diffuse midtlinje gliomer i pons er særligt ødelæggende, med en median overlevelse på kun 4 måneder uden radioterapi og kun 8-11 måneder med radioterapi. Nye målrettede terapier, inklusive histon deacetylase (HDAC)-hæmmere som panobinostat og fimepinostat, undersøges i kliniske forsøg sammen med immunoterapitilgange.

Ependymale svulster

Ependymomer er de tredje hyppigste hjernesvulster hos børn, efter gliomer og medulloblastomer, og udgør 5-10% af CNS-neoplasier hos børn. Omkring 90% er intrakranielle, med de fleste i posterior fossa, og resten er spinale.

Disse svulster klassificeres baseret på histologiske karakteristika, molekylære træk og lokalisering, med mindst ni molekylære undertyper identificeret. Klassifikationssystemet er blevet modificeret, fordi den tidligere histologiske klassifikation ikke korrelerede godt med prognosen.

Ependymomer klassificeres nu som grad 1, 2 eller 3 ifølge graden af anaplasi (unormalt celleudseende). Den sjældne subependymom er grad 1, mens myxopapillært ependymom nu klassificeres som grad 2 på grund af lignende recidivrater som konventionelle spinale ependymomer.

Supratentorielle ependymomer (over tentorium) kategoriseres baseret på to oncogene molekylære fusioner:

• ZFTA fusion (tidligere kaldet C11orf95-RELA fusion) - forekommer i 70% af tilfældene
• YAP1 fusion - forekommer i 30% af tilfældene

Posterior fossa ependymomer opdeles i to hovedundertyper:

• PFA svulster - forekommer primært hos spædbørn, lateral placeret, med dårligere prognose
• PFB svulster - forekommer hos ældre børn, generelt med bedre prognose

På trods af fremskridt inden for kirurgi og radioterapi forbliver langtidsresultatet for børn med ependymomer dårligt, med 10-års samlet overlevelse på 50% og progressionsfri overlevelse på kun 30%.

Embryonale svulster og medulloblastomer

Embryonale svulster er en heterogen gruppe af maligne CNS-neoplasier, der primært rammer små børn, og udgør cirka 20% af børnehjernesvulster. Disse svulster blev tidligere kategoriseret som primitive neuroepitheliale tumorer (PNET), men molekylær profilering har ført til reklassifikation baseret på genetiske drivere.

Overordnede begreb "PNET" er erstattet af "CNS embryonal svulst", hvilket fremhæver molekylær differentiering. De to hovedtyper er medulloblastomer og andre CNS embryonale svulster, adskilt af integrerede histomolekylære kriterier.

Medulloblastomer klassificeres nu i fire molekylært definerede grupper:

• WNT-aktiveret medulloblastom (10% af tilfælde)
• SHH-aktiveret medulloblastom, TP53 wild type eller mutation (30% af tilfælde)
• Non-WNT, non-SHH medulloblastom (60% af tilfælde)

Hver undertype har distinkte aldersfordelinger, svulstlokaliseringer, metastatiske mønstre og genomiske profiler, der påvirker behandlingstilgang og prognose.

Hvad dette betyder for patienter og familier

Den molekylære revolution i klassifikation af børnehjerntumorer har betydelige implikationer for patienter og familier. Det nye klassifikationssystem betyder, at diagnosen bliver mere præcis, hvilket kan føre til mere målrettede behandlinger og en bedre forståelse af prognosen.

For lavgradede gliomer er den fremragende samlede overlevelsesrate på 95% efter 5 år opmuntrende nyheder. Identifikation af specifikke genetiske forandringer betyder, at målrettede terapitilbud bliver tilgængelige, som kan være mere effektive og mindre toksiske end konventionel kemoterapi.

For højgradede gliomer, selvom udfaldene forbliver dårlige, giver identifikation af specifikke molekylære undertyper muligheder for at udvikle målrettede terapier. Kliniske forsøg, der undersøger HDAC-hæmmere (histondeacetylasehæmmere), immunterapi og andre nye tilgange, giver håb om fremtidige forbedringer.

Omklassifikation af tumorer betyder, at familier kan høre ny terminologi, når de drøfter deres barns diagnose. Det er vigtigt at bede sundhedspersonale om at forklare, hvad disse termer betyder i praksis for behandling og prognose.

Studiets begrænsninger

Denne oversigtsartikel anerkender flere vigtige begrænsninger i den nuværende forståelse og behandling af børnehjerntumorer. Molekylær profilering er ikke bredt tilgængelig i udviklingslande, hvilket skaber uligheder i adgangen til præcisionsdiagnostik.

Selv i udviklede lande som USA kan omfattende genetisk testning tage uger, og behandling skal ofte påbegyndes, før molekylære resultater er tilgængelige. Dette skaber et gap mellem videnskabelig forståelse og klinisk anvendelse.

Det nye klassifikationssystem med 22 tumortyper og kompleks molekylær terminologi kan være udfordrende for både specialister og ikke-specialister at navigere i. Nogle af de omtalte målrettede terapier er stadig i kliniske forsøg og endnu ikke bredt tilgængelige.

Derudover, selvom molekylær klassifikation giver mere præcis prognostisk information, er behandlingsprotokoller baseret på disse nye klassifikationer stadig under udvikling, og langsigtede udfald for mange af de nydefinede undertyper er endnu ikke fuldt etableret.

Anbefalinger til familier

For familier, der står over for en børnehjerntumordiagnose, anbefaler vi:

1. Søg behandling på et specialiseret center for pædiatrisk neuro-onkologi med erfaring i de nyeste klassifikationssystemer og behandlingstilgange
2. Spørg om molekylær testning af barnets tumor for at vejlede behandlingsbeslutninger
3. Forhør dig om kliniske forsøg, der kan give adgang til målrettede terapier
4. Efterspørg klare forklaringer af enhver ny terminologi brugt i barnets diagnose
5. Drøft både kortsigtede og langsigtede implikationer af behandlingsmuligheder, herunder potentielle bivirkninger
6. Søg støttetilbud inklusive psykologisk støtte, undervisningsmateriale og kontakt til andre familier
7. Bevar håbet - fremskridt i forståelsen sker hurtigt og fører til kontinuerligt forbedrede udfald

Kildeinformation

Original artikel titel: Brain Tumors in Children
Forfattere: Alan R. Cohen, M.D. (Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore)
Redaktør: Allan H. Ropper, M.D.
Publikation: The New England Journal of Medicine 2022;386:1922-31
DOI: 10.1056/NEJMra2116344

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning fra The New England Journal of Medicine og har til formål at gøre kompleks medicinsk information tilgængelig for patienter og familier, samtidig med at al videnskabelig nøjagtighed og detaljer fra den originale publikation bevares.