Forståelse af Kronisk Meningitis: Årsager, Diagnostik og Behandling

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvad er kronisk meningitis?
• Symptomer og kliniske manifestationer
• Differentialdiagnose: Infektiøse og ikke-infektiøse årsager
• Diagnostisk udredning og testning
• Billeddiagnostiske teknikker til påvisning
• Nyere diagnostiske teknologier
• Når hjernebiopsi er nødvendig
• Empiriske behandlingstilgange
• Prognose og langtidsudfald
• Vigtige konklusioner for patienter
• Kildeinformation

Introduktion: Hvad er kronisk meningitis?

Kronisk meningitis defineres som en inflammation af de beskyttende hinder, der omgiver hjernen og rygmarven (meningerne), som varer i mindst 4 uger uden tegn på bedring. Denne tilstand adskiller sig markant fra akut meningitis, som opstår hurtigt og typisk hurtigere aftager. Siden 1987 er antallet af kendte årsager steget betydeligt, hvilket gør diagnostik og behandling stadig mere komplekse for sundhedspersonale.

Det medicinske landskab har ændret sig med nye identificerede patogener og avancerede molekylære testmetoder. Næste-generations sekventering gør det muligt at påvise patogener uden foruddefinerede forventninger. Langvarig immunsuppressiv terapi har desuden gjort opportunistiske infektioner som kryptokokmeningitis næsten lige så almindelige som bakteriel meningitis i USA.

Kryptokokmeningitis står for ca. 3400 årlige indlæggelser i USA, mens bakteriel meningitis udgør ca. 3600 tilfælde årligt. Denne gennemgang dækker tilstande, der påvirker leptomeningerne (de indre to meningeale lag) eller pachymeningerne (det ydre hårde lag), men ikke tilstande, der primært involverer hjernevæv, som ville blive klassificeret som encephalitis.

Symptomer og kliniske manifestationer

Patienter med kronisk meningitis oplever typisk vedvarende symptomer, der kan svinge i intensitet, men ikke helt ophører. De mest almindelige symptomer inkluderer:

• Hovedpine: Ofte konstant, men uspecifik i lokalisation, karakter og mønster
• Letargi og træthed: Vedvarende udmattelse, der ikke bedres med hvile
• Ændringer i mental status: Vanskeligheder med klar tænkning eller koncentration
• Feber: Ofte lavgradig, men vedvarende

Progressivt forværrende hovedpine, især ledsaget af mental tåge og feber, bør føre til øjeblikkelig medicinsk vurdering og muligvis en lumbalpunktur for at undersøge cerebrospinalvæsken (CSV) for tegn på inflammation. Kranielle nerveforstyrrelser som høretab eller dobbeltsyn (diplopi) kan også indikere kronisk meningitis, da disse nerver passerer gennem de væskefyldte rum omkring hjernen.

Kognitive forandringer forekommer hos ca. 40% af patienter med kronisk meningitis, selvom hyppigheden varierer med den specifikke årsag. I nogle tilfælde er kognitive forandringer det eneste mærkbare symptom, hvilket gør kronisk meningitis til en del af differentialdiagnosen hos patienter med hurtigt progressiv demens, især dem med immunsuppression.

Nakkestivhed (nuchal rigiditet) forekommer mindre hyppigt ved kronisk meningitis end ved akutte eller subakute former og er endnu sjældnere ved ikke-infektiøse årsager. For eksempel havde i en gennemgang af neurosarkoidose (en inflammatorisk tilstand) 65 af 83 patienter kronisk meningitis, men ingen viste tegn på meningeal irritation eller nakkestivhed.

Inflammatoriske forandringer kan forårsage hydrocephalus (væskeophobning i hjernen) og forhøjet intrakranielt tryk, især ved kryptokokmeningitis. Kramper eller slagtilfælslignende episoder kan forekomme på grund af infektiøs eller inflammatorisk cerebral vaskulitis (blodkarsinflammation). Den inflammatoriske proces kan påvirke kranielle nerver og nerverødder, hvilket forårsager kranielle neuropatier eller radikulopatier (nerverodsforstyrrelser).

Differentialdiagnose: Infektiøse og ikke-infektiøse årsager

Kronisk meningitis opdeles typisk i infektiøse og ikke-infektiøse årsager. Geografisk bopæl, rejsehistorie, immunstatus og underliggende sygdomme giver vigtige spor til diagnostik. Systematisk undersøgelse af lunger, hud, lever, milt, led, øjne og lymfeknuder kan afsløre tegn på inflammatoriske og granulomatøse sygdomme, der ofte ligger til grund for kronisk meningitis.

For eksempel tyder uveitis (øjeinflammation) på sarkoidose, lymfon, Behçets sygdom eller sjældne "uveo-meningeale syndromer". Reumatoid artrit og sarkoidose kan forårsage inflammatoriske reaktioner i meningerne, men øger også modtagelighed for opportunistiske infektioner. Tumorer eller cyster i nervesystemet kan inducere kemisk meningitis ved at lække indhold til CSV, som det ses med dermoidecyster eller kraniopharyngiomer.

Parameningeale infektioner og inflammatoriske reaktioner fra forskellige kilder forårsager en steril inflammatorisk respons i CSV, der fremstår som kronisk meningitis. Mange tilfælde, der tidligere ansås for idiopatisk pachymeningitis, forstås nu at skyldes IgG4-sygdom eller reumatoid artrit, der involverer meningerne.

Infektiøse årsager varierer efter geografisk region. I områder, hvor tuberkulose er endemisk, påbegyndes ofte empirisk antituberkulosebehandling før diagnostisk udredning er afsluttet. Coccidioidomycose er endemisk i det sydvestlige USA, mens histoplasmose og blastomycose er endemiske i det øvre Midwest og Ohio- og Mississippi-floddaleområder.

Cryptococcus gattii, som er dukket op på Stillehavskysten, kan forårsage kronisk meningitis hos ikke-immunsupprimerede patienter. I det nordøstlige USA og øvre Midwest er Lyme-sygdom en diagnostisk overvejelse. Kryptokokmeningitis er i øjeblikket den mest almindelige årsag hos immunkompromitterede personer og dem med HIV-infektion.

Patienter med agammaglobulinæmi og dem, der modtager B-celledeplerende immunterapi, er modtagelige for kronisk enteroviral meningitis. Forurenede glukokortikoider brugt til epidural injektion forårsagede et udbrud af kronisk svampe meningitis i USA i 2012. Patienter med neurokirurgisk historie, ventriculoperitoneal shunt, otokirurgi eller diabetes er disponerede for både bakterielle og svampe årsager.

Hovedkategorier af årsager inkluderer:

1. Infektiøse årsager:
   • Bakterielle: Mycobacterium tuberculosis, Lyme-sygdom, syfilis
   • Svampe: Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces
   • Parasitære: Bændelorm, Angiostrongylus cantonensis
   • Virale: HIV, kronisk enterovirus
2. Neoplastiske årsager:
   • Meningeal carcinomatose (kræftspredning til meningerne)
   • Meningeal lymphomatose (lymfom i meningerne)
   • Leukæmisk infiltration
3. Autoimmune årsager:
   • Granulomatose med polyangiitis
   • Reumatoid artrit
   • Sjögrens syndrom
   • IgG4-sygdom
   • Neurosarkoidose
4. Kemiske årsager:
   • Kraniopharyngiom lækage
   • Dermoid eller epidermoid cyste lækage
5. Parameningeale infektiøse årsager:
   • Kronisk epidural absces
   • Kronisk osteomyelitis af kranie eller hvirvelløg

Billeddiagnostiske teknikker til påvisning

Fremskridt i hovedbilleddiagnostik har forbedret detektion af både leptomeningitis (påvirker de indre hinder og CSV-fyldte rum) og pachymeningitis (påvirker den ydre holdbare hinde) væsentligt, og for at skelne imellem dem. Kraniel og spinal billeddiagnostik er nødvendig for at identificere fokale og parameningeale infektioner, der forårsager sterile kroniske meningeale reaktioner.

En computertomografisk (CT) scanning af hovedet kan udelukke masser, der kan forårsage steril meningitis, og påvise hydrocephalus og masseeffekt før lumbalpunktur. Mens CT kan vise meningeal forstærkning og give sikkerhedsforsikring for lumbalpunktur, er det ikke nyttigt til at fastslå årsagen til kronisk meningitis.

Magnetisk resonansbilleddannelse (MR) af hovedet med kontraststof kan være normal ved kronisk meningitis eller kan vise hyperintensitet i cerebrale sulci og basale cisterner på specialiserede billedsekvenser. Efter kontrastadministration viser billeddannelse ofte unormalt forstærkende basilære subarachnoideale rum og leptomeningeale hinder.

Forstærkning i dura reflekterer pachymeningitis og retter opmærksomheden mod infektioner, der involverer dura, som granulomatøse forstyrrelser og IgG4 pachymeningitis. Glat, diffus forstærkning af durale hinder uden leptomeningeal forstærkning kan indikere intrakraniel hypotoni på grund af spontan CSV-lækage eller nylig lumbalpunktur, som nogle gange forveksles med kronisk meningitis træk. Neurobilleddannelse med MR bruges også til at vælge hjernebiopsisteder, når nødvendigt for diagnostik.

Diagnostisk udredning og testning

CSV-celletallet er næsten altid forhøjet ved kronisk meningitis, undtagen ved alvorlig immunsuppression eller nogle former for neoplastisk meningitis. Der er generelt en lymfocyt-prædominerende pleocytose (forøget celletal) på grund af tilstandens kroniske natur. Imidlertid kan tuberkuløs meningitis og nogle andre infektioner vise vedvarende neutrofil meningitis, hvilket giver et diagnostisk spor.

Kronisk neutrofil meningitis er også beskrevet ved autoimmune forstyrrelser som Stills sygdom og i tilfælde uden identificeret årsag. Eosinofiler kan indikere parasitær eller coccidioidal meningitis. CSV-proteinkoncentrationen er næsten altid forhøjet, omend uspecifikt. Lav CSV-glukose (hypoglykoraki) ledsager almindeligvis infektiøse og nogle ikke-infektiøse årsager, men kan være normal med andre årsager.

Anbefalet diagnostisk tilgang inkluderer:

• Lumbalpunktur - op til tre gange for svampe- og mykobakterielle dyrkninger, hvis initialt negative
• CSV-cytologisk evaluering - to gange, hvis initialt negativ
• CSV-test for kryptokokantigen
• CSV-bakteriel dyrkning
• CSV-protein, glukosemålinger og celletal
• CSV-serologiske tests for syfilis og svampeinfektioner
• MR af hovedet med gadoliniumkontrast
• Serum serologiske tests for syfilis, HIV-infektion, Lyme-sygdom
• Brystkasse CT-scanning for lymfadenopati, granulom eller neoplasi
• Tuberkulose hudtest eller interferon-γ frigivelsestest

Højvolumen CSV-prøvetagning (10-20 ml pr. prøve) kan øge diagnostisk følsomhed for tuberkuløs og svampe meningitis. Blod- og CSV-serologiske tests og positronemissionstomografi for okkulte systemiske forstyrrelser kan give nyttig information i ellers uklare tilfælde.

En mykobakteriel polymerase-kæde-reaktion (PCR) test af CSV for tuberkulose har anslået følsomhed tæt på 95% med nyere teknikker. Fraværet af blod interferon-γ reaktion mod mykobakterielle antigener udelukker ikke tuberkuløs meningitis. Tre lumbalpunkturer over flere dage for sværtdyrkningsorganismer er normalt tilstrækkelige til at udelukke disse diagnoser.

En β-D-glukan-test af CSV kan hjælpe med at identificere svampeinfektioner fra candida eller exserohilum hos patienter med negative kulturer eller negative specifikke antigentests. Galaktomannan-testning i CSV har været positiv i nogle tilfælde af aspergillus-meningitis. I situationer, hvor kliniske beslutninger om antibiotika vil blive påvirket, kan PCR for bakteriel 16S ribosomalt RNA-gen udføres i nogle laboratorier.

To store volumen lumbalpunkturer til cytologiske undersøgelser anses typisk for tilstrækkelige til at påvise neoplastisk meningitis. Detaljeret vurdering af HIV-status og immunstatus kan være berettiget, når opportunistiske patogener identificeres. Defekter i cellemedieret immunitet og immunoglobulinmangel er associeret med infektionsbetinget kronisk meningitis.

Nyere diagnostiske teknologier

Mange amerikanske laboratorier bruger nu kommercielt tilgængelige, multiple-organisme PCR-tests af CSV til diagnostik af akut meningitis og encephalitis. Disse teknikker anses dog for mindre nyttige til kronisk meningitis, med kronisk enteroviral meningoencephalitis som en potentiel undtagelse, da den er svær at identificere uden denne test.

Selvom disse CSV-paneler tester for cryptococcus, er deres følsomhed kun 52%, sammenlignet med 90-95% følsomhed med selvstændige cryptokokke-antigentests. Nyere metoder, der bruger metagenomisk eller næste-generations sekventering, begrænser ikke identifikation til specifikke organismer, men giver sekventeringsinformation for ethvert bakterielt, svampe- eller virusnukleinsyre i CSV.

Følsomheden og specificiteten af næste-generations sekventering i vurdering af kronisk meningitis er stadig under afklaring. En undersøgelse af syv patienter med uforklarlig kronisk meningitis identificerede forskellige patogener, selvom der ikke kan drages konklusioner om diagnostisk følsomhed i bredere populationer.

En undersøgelse af metagenomisk sekventering i CSV-prøver fra 53 Mayo Clinic-patienter med diagnostisk usikkerhed og 27 eksternt henviste prøver over 2 år viste en diagnostisk detektionsrate på kun 15%, hvor mere end halvdelen af de detekterede infektioner blev anset for inkonsistente med den kliniske præsentation. Denne teknologi kræver komplekse beregningsmæssige evner og, selvom den er dyr, er den potentielt billigere end billeddannelse og hjernebiopsi.

Selvom hindringer for brugen af næste-generations sekventering ikke er uoverstigelige, kan den endnu ikke anbefales til rutinemæssig initial brug i vurdering af kronisk meningitis. Efterhånden som teknologien forbedres, kan disse metoder afsløre flere infektionsbetingede meningeale lidelser. Nye autoantistoffer mod neuronale antigener kan pege på autoimmune lidelser, som det er sket med meningoencephalitis og anti-glial fibrillary acidic protein astrocytopati.

Når hjernebiopsi er nødvendig

Hos patienter med kronisk meningitis, progressiv neurologisk forværring og uafklarede systemiske og CSV-vurderinger, kan hjerne- og meningealbiopsi overvejes for at fastslå diagnosen. Der findes begrænset information om biopsiudbyttet på tværs af patienter med kronisk meningitis.

En retrospektiv single-center undersøgelse fra 1994 af 37 grundigt evaluerede patienter (halvdelen med leptomeningeale abnormaliteter på MRI) fandt, at biopsiprøver fra ikke-forstærkende hjerne- eller meningeale regioner kun gav diagnose hos 9% af patienterne. Diagnose blev imidlertid opnået hos 80% af patienterne med biopsi af en forstærkende region. En anden biopsi var diagnostisk i tre af fire tilfælde.

Selv i ikke-diagnostiske tilfælde kan generiske patologiske forandringer guide empirisk terapi. Granulomatøse karakteristika snarere end vaskulitiske abnormaliteter kan pege mod neurosarkoid-behandlingsforsøg. Nekrotiserende granulom kan fremkalde forsøg med antituberkuløs eller antimykotisk terapi afhængigt af de kliniske omstændigheder. Kronisk meningitis undgår diagnose trods udtømmende testning i en stor men usikker andel af patienter.

Empiriske behandlingstilgange

Hvis ingen diagnose er fastslået efter ikke-invasiv testning eller endda efter hjernebiopsi, er det empiriske behandlingsvalg generelt antituberkuløs terapi, antimykotisk terapi eller glukokortikoider. Empirisk antibiotikaterapi anbefales ikke, medmindre eksponeringshistorie eller anden information tyder på tilstedeværelse af responsiv organisme.

I tuberkulose-prævalente regioner anses empirisk antituberkuløs terapi for rimelig, hvis cryptokokmeningitis er udelukket. Den anbefales dog ikke empirisk i alle tilfælde – nogle gange indledes glukokortikoidforsøg, når mistanken om neurosarkoidose er større end tuberkulosemistanken.

Samtidig glukokortikoidterapi anbefales for tuberkuløs meningitis i nogle tilfælde, men hvis tuberkulose ikke kan identificeres, kan glukokortikoider være ufordelagtige, da de slører reduktion i CSV-cellerespons på empirisk antituberkuløs terapi. I regioner, hvor tuberkulose er ualmindelig, er behandling med kun glukokortikoider med opfølgende klinisk vurdering og billeddannelse om 4-8 uger rimelig for tilfælde af kronisk meningitis, hvor ingen diagnose kan fastslås trods omfattende evaluering.

Prognose og langsigtede udfald

Ingen generel prognoseerklæring er mulig givet variationen af lidelser, der forårsager kronisk meningitis. Fremtidige forbedrede og mere bredt tilgængelige PCR-tests (som dem for tuberkulose) og næste-generations sekventering kan afsløre flere infektionsbetingede meningeale lidelser.

Få undersøgelser har fulgt patienter longitudinelt for at vurdere udfald af kronisk meningitis. En undersøgelse fra 1994 (før PCR og næste-generations sekventering) fulgte 49 patienter med udiagnosticeret kronisk meningitis i gennemsnit 50 måneder. Diagnose blev endeligt fastslået hos 10 patienter (8 havde neoplastisk meningitis, 2 havde histoplasmameningitis), og 33 af de resterende 39 patienter havde gode udfald trods langvarig sygdom. To patienter døde uden diagnose.

Empirisk antituberkuløs terapi, administreret hovedsageligt til patienter i det øvre midtvesten i USA, syntes ikke at ændre sygdomsforløbet. Indtrykket var, at glukokortikoidterapi lindrede symptomer, hvilket understreger den komplekse natur af behandlingsbeslutninger for denne tilstand.

Vigtige konklusioner for patienter

Kronisk meningitis repræsenterer en udfordrende diagnostisk enhed, der adskiller sig fra akut meningitis i årsager, diagnostisk proces og behandlingstilgang. Tilstanden er associeret med adskillige potentielle underliggende infektions- og ikke-infektionsbetingede inflammatoriske lidelser, der kræver flittig og vedholdende opfølgning.

Patienter bør forstå, at diagnose ofte kræver multiple tests og procedurer, inklusive gentagne lumbalpunkturer, avanceret billeddannelse og nogle gange endda hjernebiopsi. Behandling skal tilpasses den specifikke årsag, når den identificeres, og empirisk behandling kan være nødvendig, når årsager ikke kan bestemmes trods omfattende testning.

Efterhånden som nyere diagnostiske teknologier som næste-generations sekventering bliver mere raffinerede og tilgængelige, kan diagnostiske frekvenser forbedres. Patienter med vedvarende hovedpine, kognitive forandringer eller andre neurologiske symptomer, der varer mere end fire uger, bør søge grundig neurologisk evaluering for at udelukke denne alvorlige tilstand.

Kildeinformation

Original artikel titel: Kronisk Meningitis
Forfattere: Allen J. Aksamit, M.D.
Publikation: The New England Journal of Medicine, 2. september 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2032996

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning fra The New England Journal of Medicine og er udviklet for at hjælpe patienter med at forstå kompleks medicinsk information om kronisk meningitis. Konsulter altid sundhedsudbydere for personlige medicinske råd.