Forståelse af cytokinstorme: Når immunforsvaret bliver fjenden

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvad er en cytokinstorm?
• Historisk baggrund
• Definition af cytokinstorm
• Kliniske kendetegn og symptomer
• Diagnostik og laboratoriefund
• Sådan udvikler cytokinstorme sig
• Årsager og udløsende faktorer
• Behandlingstilgange
• Kliniske implikationer for patienter
• Begrænsninger og udfordringer
• Patientanbefalinger
• Kildeinformation

Introduktion: Hvad er en cytokinstorm?

COVID-19-pandemien har fremhævet, hvor vigtig en balanceret immunrespons er – og hvor ødelæggende det kan være, når systemet løber løbsk. En cytokinstorm er en af de farligste immundysfunktioner: en livstruende tilstand, hvor kroppen producerer enorme mængder inflammatoriske proteiner kaldet cytokiner, hvilket fører til udbredt inflammation og organskade.

Denne gennemgang markerer vigtige milepæle i forståelsen af disse farlige immunreaktioner. Det er 10 år siden den første beskrivelse af en cytokinstorm efter CAR T-celleterapi (en kræftbehandling, der genetisk modificerer immunceller til at angribe kræft), og 27 år siden begrebet første gang blev brugt om et lignende syndrom efter knoglemarvstransplantation.

Udtrykket "cytokinudløst syndrom" blev senere introduceret for at beskrive en tilsvarende tilstand efter behandling med lægemidlet muromonab-CD3 (OKT3). Både cytokinstorm og cytokinudløst syndrom er farlige systemiske inflammatoriske tilstande med forhøjede cytokinniveauer og overaktiverede immunceller, som kan udløses af behandlinger, infektioner, kræft, autoimmune sygdomme og genetiske lidelser.

Historisk baggrund

Historisk set blev det, vi i dag kalder en cytokinstorm, tidligere omtalt som et influenza-lignende syndrom efter alvorlige infektioner som sepsis eller efter tidlige immunterapier som Coleys toksiner (en tidlig kræftbehandling med bakterieekstrakter).

Selv historiske pandemier som Den Sorte Død (forårsaget af Yersinia pestis) fik alveolære makrofager i lungerne til at producere store mængder cytokiner, hvilket resulterede i cytokinstorm-lignende syndromer. Medicinhistorikere mistænker, at en overdreven immunrespons bidrog signifikant til dødeligheden under influenza-pandemien i 1918-1919.

Forskere har fundet, at en rekonstrueret H1N1-virus fra 1918-pandemien forårsagede betydeligt mere lungeinflammation hos mus end almindelige influenza A-virus. Denne erkendelse af, at immunresponset mod en patogen – og ikke kun patogenen selv – kan forårsage multiorganskade, førte til udvikling af medicin, der modulerer immunsystemet og målretter specifikke cytokiner.

En af de tidligste målrettede terapier mod cytokinstorm var tocilizumab, en anti-interleukin-6-receptor-antistof udviklet i 1990'erne til behandling af idiopatisk multicentrisk Castleman's sygdom (en sjælden tilstand med overvækst af lymfeknuder). Siden er mange andre tilstande blevet identificeret som årsager til cytokinstorm og behandlet med immunterapi, herunder sepsis, primær og sekundær hemofagocytisk lymphohistiocytose (HLH), autoinflammatoriske sygdomme og COVID-19.

Definition af cytokinstorm

Der findes ingen universelt accepteret definition af cytokinstorm eller cytokinudløst syndrom, og der er uenighed om, hvordan disse tilstande adskiller sig fra et passende inflammatorisk respons. National Cancer Institutes definition, baseret på Common Terminology Criteria for Adverse Events, anses for for bred, da dens kriterier for inflammatorisk syndrom også kan passe på andre fysiologiske tilstande.

American Society for Transplantation and Cellular Therapys definition fokuserer for snævert på lægeinducerede (iatrogene) årsager til cytokinstorm. Selvom cytokinstorm er lettere at identificere ved forhøjede cytokinniveauer uden patogener, er grænsen mellem et normalt og et dysreguleret respons mod en alvorlig infektion ofte uklar.

Dette kompliceres yderligere af, at visse cytokiner både kan bekæmpe infektioner og være skadelige for patienten. Det komplekse samspil mellem disse inflammatoriske mediatorer gør det svært at skelne mellem normale og dysregulatede immunrespons.

Forfatterne foreslår tre essentielle kriterier for at identificere en cytokinstorm: (1) forhøjede niveauer af cirkulerende cytokiner, (2) akutte systemiske inflammatoriske symptomer, og (3) enten sekundær organdysfunktion på grund af inflammation ud over, hvad der forventes i et normalt respons mod en patogen (hvis en patogen er til stede), eller enhver cytokindrevet organdysfunktion (hvis ingen patogen er til stede).

Kliniske kendetegn og symptomer

Cytokinstorm er en overordnet betegnelse for flere immunreguleringsforstyrrelser kendetegnet ved generelle symptomer, systemisk inflammation og multiorgandysfunktion, som kan udvikle sig til multiorgansvigt, hvis den ikke behandles. Starttidspunktet og varigheden af cytokinstorm varierer afhængigt af årsagen og de anvendte behandlinger.

Selvom de indledende udløsere kan variere, ligner de sene kliniske manifestationer af cytokinstorm hinanden og overlapper ofte. Næsten alle patienter med cytokinstorm udvikler feber, som kan være meget høj i alvorlige tilfælde. Patienter kan også opleve:

• Træthed og ekstrem udmattelse
• Nedsat appetit
• Hovedpine
• Hududslæt
• Diarre
• Ledssmerter (artralgi)
• Muskelsmerter (myalgi)
• Neuropsykiatriske symptomer

Disse symptomer kan skyldes cytokininduceret vævsskade, akut-fase fysiologiske ændringer eller immuncellemedierede respons. Tilstande kan hurtigt udvikle sig til alvorlige komplikationer, herunder:

Dissemineret intravaskulær koagulation med enten blodpropper eller kraftig blødning, åndedrætsbesvær, lavt iltniveau, lavt blodtryk, ubalance i blodstørkningssystemer, vasodilatorisk shock og død. Mange patienter har respiratoriske symptomer som hoste og hurtig vejrtrækning, der kan udvikle sig til akut respiratory distress syndrom (ARDS), med lavt iltniveau, der kan kræve respiratorbehandling.

Kombinationen af ekstrem inflammation, blodstørkningsproblemer og lave blodpladetal gør patienter med cytokinstorm sårbare over for spontan blødning. I alvorlige tilfælde kan nyresvigt, akut leverskade eller kolestase (nedsat galdeflow) og stressrelateret eller takotsubo-lignende kardiomyopati (en form for hjerternuskelsvækkelse) også opstå.

Kombinationen af nyredysfunktion, endothelecelded og lave albumin-niveauer i akut-fasen kan føre til kapillær lækage syndrom og udbredt hævelse (anasarca) – lignende de ændringer, der ses hos kræftpatienter behandlet med højdosis interleukin-2. Neurologisk toksicitet forbundet med T-celleimmunterapi omtales som immuneffektorcelle-associeret neurotoksisitetsyndrom eller cytokinudløst syndrom-associeret encefalopati. Disse neurologiske effekter opstår ofte forsinket, flere dage efter cytokinstormens start.

Diagnostik og laboratoriefund

Laboratoriefundene ved cytokinstorm varierer og afhænger af den underliggende årsag. Uspecifikke inflammationsmarkører som C-reaktivt protein (CRP) er altid forhøjede og korrelerer med sværhedsgraden. Mange patienter har høje triglyceridniveauer og forskellige blodtælleabnormiteter, såsom:

• Forhøjede hvide blodlegemer (leukocytose) eller lave hvide blodlegemer (leukopeni)
• Anæmi (lave røde blodlegemer)
• Trombocytopeni (lave blodplader)
• Forhøjede ferritin- og d-dimer-niveauer

Ændringer i cirkulerende celletal skyldes sandsynligvis en kompleks interaktion mellem cytokininducerede ændringer i produktion og mobilisering af celler fra knoglemarv, immunmedieret destruktion og kemokininduceret migration. Signifikante forhøjelser i serum inflammatoriske cytokinniveauer er typiske, herunder:

Interferon-γ (eller CXCL9 og CXCL10, kemokiner induceret af interferon-γ), interleukin-6, interleukin-10 og opløselig interleukin-2 receptor alfa (en markør for T-celleaktivering). Meget høje serum interleukin-6-niveauer ses ved CAR T-celleterapi-induceret cytokinstorm og flere andre cytokinstormlidelser.

Ved evaluering af en patient med mistænkt cytokinstorm bør man opnå tre hovedmål: identificering af den underliggende lidelse (mens tilstande, der kan ligne cytokinstorm, udelukkes), fastlæggelse af sværhedsgrad og bestemmelse af den kliniske udvikling. En komplet undersøgelse for infektion bør udføres i alle mistænkte tilfælde, sammen med laboratorievurdering af nyre- og leverfunktion.

Målinger af inflammatoriske akut-fase biomarkører som CRP og ferritin, samt blodtællinger, bør foretages, da de korrelerer med sygdomsaktivitet. Arteriel blodgas-måling bør udføres, hvis respiratorisk evaluering er nødvendig. Cytokinprofiler kan være nyttige til at spore tendenser fra baselineværdier, selvom disse resultater typisk ikke er tilgængelige hurtigt nok til at guide øjeblikkelige behandlingsbeslutninger.

At fastslå den specifikke lidelse bag cytokinstormen kan være udfordrende. Cytokinstorm er ikke en eksklusionsdiagnose og kan omfatte mange lidelser. For eksempel kan patienter have både sepsis og cytokinstorm samtidigt. Det er særligt vigtigt at skelne mellem cytokinstorm forårsaget af en iatrogen årsag som CAR T-celleterapi og cytokinstorm forårsaget af systemisk infektion, da immunosuppressive behandlinger kan være skadelige, hvis de gives til patienter med blodbaninfektioner.

Desværre er det svært at skelne mellem cytokinstorm forårsaget af sepsis og cytokinstorm forårsaget af CAR T-celleterapi ud fra kliniske kendetegn alene. Niveauer af serumcytokiner – især interferon-γ – er ofte højere hos patienter med cytokinstorm forårsaget af CAR T-celleterapi end hos patienter med sepsis-induceret cytokinstorm, der ofte har højere niveauer af cirkulerende interleukin-1β, procalcitonin og markører for endothelskade.

Derfor kan kombinationer af tests til at udelukke infektion og måle serumcytokiner hjælpe med at identificere årsagen til cytokinstormen. Dog kan CAR T-celleterapi og andre ikke-infektiøse årsager også forekomme sammen med infektioner, og infektioner kan udvikle sig under terapi, så fortsat overvågning for infektioner er essentiel. Tilstande, der bør udelukkes, når cytokinstorm overvejes, inkluderer anafylaksi og fysiologiske respons på mikrobielle infektioner.

Graderingssystemerne brugt til at forudsige og vurdere sværhedsgraden af cytokinstorm varierer efter årsagen. Serum biomarkører, herunder glykoprotein 130 (gp130), interferon-γ og interleukin-1-receptor antagonist (IL1RA), kan bruges til at forudsige sværhedsgraden af cytokinstorm induceret af CAR T-celleterapi, med en separat graderingsskala brugt til at vurdere nuværende sværhedsgrad.

HScore og MS score anvendes til klassifikation af HLH-associeret cytokinstorm, og HLH-2004 retningslinjerne vejleder behandlingen. Til gradering af cytokinstorm forårsaget af andre årsager anvendes afsnittet om immunsystemsforstyrrelser i CTCAE.

Sådan udvikler cytokinstorm sig

Inflammation involverer biologiske mekanismer, der har udviklet sig i flercellede organismer for at inddæmme invasive patogener og reparere skader ved at aktivere medfødte og adaptive immunsvar. Immunsystemet er designet til at genkende fremmede angribere, reagere proportionalt på patogenbyrden og derefter vende tilbage til balance (homeostase).

Denne reaktion kræver en omhyggelig balance mellem at producere nok cytokiner til at eliminere patogenet og undgå en hyperinflammatorisk reaktion, hvor excessive cytokiner forårsager betydelig kollateralskade. Cytokiner spiller en nøglerolle i koordinering af antimikrobielle effektor-celler og leverer regulatoriske signaler, der styrer, forstærker og afslutter immunresponset.

Cytokiner har normalt korte halveringstider, hvilket forhindrer dem i at have effekter uden for lymfoid væv og inflammationssteder. Selvom de typisk betragtes som patologiske, kan vedvarende cytokinproduktion, der fører til forhøjede cirkulerende niveauer, undertiden være nødvendig for at kontrollere visse udbredte infektioner. Ved forhøjede niveauer kan cytokiner have systemiske effekter og forårsage kollateralskade på vitale organsystemer.

Immun hyperaktivering i cytokinstorm kan opstå på grund af upassende udløsning eller faresensing, med en reaktion startet uden patogen til stede (som ved genetiske sygdomme med upassende inflammasomaktivering eller idiopatisk multikentrisk Castleman's sygdom). Det kan også skyldes en upassende eller ineffektiv responsstyrke, der involverer overdreven effektor-immuncelleaktivering (som ved cytokinstorm forårsaget af CAR T-celleterapi), overvældende patogenbyrde (som ved sepsis) eller ukontrollerede infektioner og langvarig immuneaktivering (som ved HLH associeret med Epstein-Barr-virus).

En anden mekanisme er manglende afslutning af immunresponset og tilbagevenden til homeostase (som ved primær HLH). I hver af disse tilstande svigter de negative feedback-mekanismer, der normalt forhindrer hyperinflammation og overproduktion af inflammatoriske cytokiner og opløselige mediatorer. Den excessive cytokinproduktion fører til hyperinflammation og multiorgansvigt.

Regulatoriske celltyper, lokkereceptorer for proinflammatoriske cytokiner som IL1RA, og antiinflammatoriske cytokiner som interleukin-10 er vigtige for at modvirke inflammatoriske cellepopulationer og forhindrer immun hyperaktivitet.

Forfatterne understreger, at cytokinstorm involverer et immunrespons, der forårsager kollateralskade, som kan være større end den umiddelbare fordel af immunresponset. Derfor kan en kraftig inflammatorisk reaktion på en stor patogenbyrde være passende for at kontrollere infektionen, hvis der ikke opstår excessive sekundære organdysfunktioner.

Tilsvarende høje niveauer af cytokiner i kræft-associeret HLH eller idiopatisk multikentrisk Castleman's sygdom vil blive betragtet som en patologisk tilstand af cytokinstorm, fordi der ikke er involveret noget patogen, der kræver et immunrespons, og patienter drager fordel af behandling med cytokinnøjtralisering og andre antiinflammatoriske midler.

Årsager og udløsende faktorer

Cytokinstorme kan udløses af flere faktorer, der falder i flere kategorier:

• Iatrogene årsager: Lægeinducerede årsager inklusive CAR T-celleterapi, blinatumomab (en bispecifik T-celle-engager immunterapi), andre T-celle-engagerende immunterapier og gen-terapier
• Patogen-inducerede udløsere: Infektioner inklusive bakteriell sepsis, Epstein-Barr-virus-associeret HLH og COVID-19
• Monogene og autoimmune sygdomme: Genetiske og autoimmune tilstande som autoinflammatoriske sygdomme og primær eller sekundær HLH
• Kræft: Visse kræftformer kan udløse cytokinstorm-syndromer

De celler, der driver cytokinstorme, omfatter adaptive T-celler (CD4+, CD8+) og medfødte antigenpræsenterende celler (makrofager, dendritiske celler). Disse celler kan blive overaktiveret gennem forskellige veje og signalmekanismer, der normalt hjælper med at regulere immunrespons, men bliver dysregulerede under cytokinstorme.

Behandlingstilgange

Behandlingstilgange til cytokinstorm retter sig mod forskellige aspekter af den hyperinflammatoriske reaktion. Flere målrettede terapier er udviklet, inklusive:

• Tocilizumab: En anti-interleukin-6 receptor-antistof
• Emapalumab: En anti-interferon-γ-antistof
• Anakinra: En interleukin-1 receptor-antagonist
• Infliximab: En tumornekrosefaktor-hæmmer
• Siltuximab: En anti-interleukin-6-antistof
• JAK-hæmmere: Lægemidler, der blokerer Janus kinase-veje
• Glukokortikoider: Brede antiinflammatoriske steroider
• Sirolimus: En mTOR-hæmmer, der modulerer immunrespons

Disse behandlinger virker ved at afbryde specifikke signalveje involveret i den excessive immuneaktivering, herunder MAPK, NF-κB, JAK-STAT3 og mTOR-veje. Valg af behandling afhænger af den underliggende årsag til cytokinstormen, de specifikke cytokiner involveret og patientens overordnede tilstand.

Kliniske implikationer for patienter

For patienter er det vigtigt at være opmærksom på risikoen for cytokinstorm, da det har betydelige implikationer for prognose og behandling. Tilstande, der kan øge risikoen for cytokinstorm, inkluderer visse kræfttyper, autoimmune sygdomme, genetiske immuntilstande og patienter, der gennemgår specifikke immunterapier.

COVID-19-pandemien har særligt fremhævet betydningen af cytokinstorm, da mange alvorlige COVID-19-tilfælde involverer denne hyperinflammatoriske reaktion. Patienter og sundhedsprofessionelle bør være opmærksomme på tegn og symptomer på cytokinstorm, især i sammenhænge, hvor udløsende faktorer er til stede.

Tidlig genkendelse og passende behandling er afgørende, da cytokinstorm hurtigt kan udvikle sig til multiorgansvigt og død, hvis den ikke håndteres prompte. De forbedrede resultater med cytokin-målrettede terapier understøtter den patologiske rolle af excessive cytokiner og hjælper med at bekræfte diagnosen cytokinstorm.

Begrænsninger og udfordringer

Flere udfordringer vedbliver med at være ved diagnostik og behandling af cytokinstorme. Cirkulerende cytokinniveauer kan være svære at måle, fordi cytokiner har korte halveringstider, cirkulerende niveauer afspejler muligvis ikke nøjagtigt lokale vævniveauer, og disse målinger er muligvis ikke let tilgængelige worldwide.

Forfatterne foreslår ikke specifikke tærskler for forhøjelser i cytokinniveauer over det normale interval, og de anbefaler ikke specifikke cytokin-paneler eller lister bestemte cytokiner, hvis niveauer skal være forhøjede, givet mangel på tilgængelige beviser. Dette repræsenterer et vigtigt område for fremtidig forskning, der kunne drage fordel af systematisk vurdering af et multidisciplinært konsortium.

En anden begrænsning er, at mangel på respons på cytokin-målrettet behandling ikke nødvendigvis udelukker cytokinstorm, fordi underliggende tilstande sandsynligvis spiller en rolle, en anden cytokin kan drive sygdommen, eller timingen af behandlingen kan have været suboptimal.

At skelne mellem en passende inflammatorisk reaktion på en alvorlig infektion og en patologisk cytokinstorm forbliver udfordrende, især fordi der eksisterer en vis overlapning mellem disse tilstande. Denne vanskelighed understreger behovet for bedre diagnostiske værktøjer og klarere klassifikationskriterier.

Patientanbefalinger

For patienter, der kan være i risiko for cytokinstorm eller som oplever bekymrende symptomer, fremgår flere anbefalinger af denne forskning:

1. Søg omgående lægehjælp hvis du udvikler høj feber sammen med symptomer som åndedrætsbesvær, forvirring, alvorlig træthed eller flere symptomer, der påvirker forskellige organsystemer, især hvis du har underliggende tilstande eller gennemgår behandlinger, der kan øge risikoen for cytokinstorm.
2. Informér sundhedsprofessionelle om eventuelle nylige behandlinger, især immunterapier eller nye lægemidler, da denne historie er afgørende for nøjagtig diagnostik.
3. Vær opmærksom på, at cytokinstorme kan udvikle sig hurtigt, så rettidig medicinsk vurdering er essentiel, når bekymrende symptomer opstår.
4. Forstå, at diagnostiske test sandsynligvis vil inkludere blodprøver for inflammatoriske markører, organfunktionstest og muligvis infektionsscreening.
5. Vid, at behandlingstilgange har avanceret signifikant, med målrettede terapier tilgængelige, der specifikt kan adressere den hyperinflammatoriske reaktion i mange tilfælde.

For patienter, der gennemgår behandlinger kendt for potentielt at udløse cytokinstorme (såsom CAR T-celleterapi), er tæt overvågning og prompte rapportering af symptomer til sundhedsprofessionelle afgørende for tidlig opdagelse og behandling.

Kildeinformation

Original artikel titel: Cytokine Storm
Forfattere: David C. Fajgenbaum, MD og Carl H. June, MD
Publikation: The New England Journal of Medicine, 3. december 2020
DOI: 10.1056/NEJMra2026131

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning oprindeligt publiceret i The New England Journal of Medicine. Den er tilpasset for at gøre kompleks medicinsk information mere tilgængelig, samtidig med at alle essentielle fakta, data og kliniske implikationer fra den originale videnskabelige publikation bevares.