Forståelse af endometriecancer: Risici, behandlinger og ny forskning. a71

Can we help?

Forekomsten af endometriecancer er stigende i USA, hvor fedme er den mest betydningsfulde risikofaktor og står bag 57% af tilfældene. Sorte kvinder udsættes for særligt alarmerende uligheder, idet de oplever en årlig stigning i incidens på 2,3% sammenlignet med 0,3% blandt hvide kvinder, og de har en højere dødelighed, selv når sygdomsstadiet tages i betragtning. Nye kirurgiske tilgange med minimalt invasive teknikker og sentinellymfeknudekortlægning har reduceret komplikationsrater, mens molekylær forskning har identificeret fire cancersubtyper, hvilket åbner for nye målrettede behandlingsmuligheder, især ved tilbagevendende sygdom.

Forståelse af endometriecancer: Risici, behandlinger og ny forskning

Indholdsfortegnelse

Introduktion: Hvorfor endometriecancer er vigtig

Endometriecancer, som udvikler sig i livmoderslimhinden, udgør en stigende sundhedsbekymring i USA. I modsætning til mange andre kræftformer stiger både incidens og dødelighed for endometriecancer. Denne stigning hænger tæt sammen med fedmeepidemien, da overvægt er en af de mest betydningsfulde risikofaktorer for sygdommen.

Behandlingsmetoder har gennemgået betydelige forbedringer de seneste år. Kirurger anvender nu avancerede teknikker som sentinellymfeknudekortlægning sammen med minimalt invasiv fjernelse af livmoderen, æggelederne og æggestokkene. Banebrydende forskning fra Cancer Genome Atlas (TCGA)-projektet har afdækket sygdommens biologiske kompleksitet, hvilket har ført til mere skræddersyede behandlingsmuligheder.

Trods disse fremskridt består bekymrende forskelle. Sorte kvinder har uforholdsmæssigt højere forekomst af aggressive undertyper af endometriecancer og dårligere prognoser, selv når de diagnosticeres på samme stadie. Eftersom fedmeraterne fortsat stiger, er der behov for nye forebyggelses- og behandlingsstrategier for at imødegå denne voksende sundhedsudfordring.

Epidemiologi og risikofaktorer

Endometriecancer viser en stærk sammenhæng med flere modificerbare risikofaktorer. Fedme og tilstande forbundet med metabolisk syndrom, herunder diabetes og polycystisk ovarysyndrom (PCOS), øger risikoen for endometriecancer markant. Derudover øger tilstande med forhøjet østrogeneksponering—såsom østrogensekreterende tumorer og hormonbehandling med østrogen uden progesteron—kvinders risiko for at udvikle denne kræftform.

Specifik risikoøgning er dokumenteret gennem omfattende forskning:

  • Tamoxifen-brug fordobler cirka risikoen for både endometrioide og ikke-endometrioide endometriecancere
  • Brug af tamoxifen i mere end 5 år øger risikoen op til fire gange
  • Kvinder med normalt kropsmasseindeks (BMI) har 3% livstidsrisiko for endometriecancer
  • For hver stigning på 5 enheder i BMI øges endometriecancerrisikoen med mere end 50%

Beskyttende faktorer inkluderer at få børn (paritet), hvor der er en omvendt sammenhæng mellem antal børn og endometriecancerrisiko. P-pille-brug reducerer risikoen med 30-40%, og længere brug giver øget beskyttelse, der kan vare i årtier efter ophør.

Den gennemsnitlige alder ved diagnose er 63 år, men overvågningsdata viser en vedvarende stigning i tilfælde blandt kvinder under 50. Denne tendens er særlig bekymrende, da yngre overvægtige kvinder diagnosticeret med endometriecancer ofte ønsker at bevare fertiliteten, hvilket skaber komplekse behandlingsbeslutninger.

Forebyggelse og tidlig opsporing

For unge overvægtige kvinder diagnosticeret med tidlig endometriecancer eller dens forløber (kompleks atypisk hyperplasi eller CAH), findes konservative behandlingsmuligheder ud over øjeblikkelig hysterektomi. Mange af disse kvinder oplever anovulation (manglende ægløsning), som forårsager endometrieoverstimulering fra overskydende østrogen uden beskyttende progesteron.

Behandlingsalternativer inkluderer oral progestin-behandling eller progestinholdige spiraler (IUD). Forskning viser varierende succesrater:

  • Orale progestiner: 65,8% komplet respons ved CAH og 48,2% ved endometriecancer
  • Tilbagefaldsrater: 23,2% for CAH og 35,4% for endometriecancer efter oral progestin-behandling
  • Progestinholdige spiraler: 91% komplet respons ved CAH og 54% ved endometriecancer efter 12 måneder

Kvinder med højere grad tumorer eller tumorer, der invaderer livmodermuskelvæggen (myometrium), er ikke kandidater til konservativ behandling og kræver hysterektomi som standardbehandling.

Genetiske faktorer spiller også en rolle. Kvinder med Lynch syndrom (forårsaget af mutationer i MLH1, MSH2, MSH6 eller PMS2 gener) står overfor 40-60% livstidsrisiko for endometriecancer, typisk udviklet ved en yngre medianalder på 48 år sammenlignet med 63 år i den generelle population. Lynch syndrom udgør cirka 3% af alle endometriecancere og 9% af tilfælde hos kvinder under 50.

Raceforskelle ved endometriecancer

Bekymrende raceforskelle er observeret i endometriecancer-resultater. Mens rater stiger blandt alle kvinder, oplever sorte kvinder de skarpeste stigninger. Overvågningsdata fra 1990-2017 viser:

  • Hvide kvinder: 0,3% årlig stigning i incidens (P<0,05)
  • Sorte kvinder: 2,3% årlig stigning i incidens (P<0,05)
  • Alle kvinder kombineret: 0,5% årlig stigning (P<0,05)

Disse forskelle bliver mere udtalte, når man tager højde for, at sorte kvinder har højere hysterektomirater. Når man justerer for hysterektomiprævalens, bliver den uforholdsmæssige stigning i endometriecancer-incidens blandt sorte kvinder endnu tydeligere.

Særlig bekymring er den højere rate af aggressive ikke-endometrioide tumorer blandt sorte kvinder. Befolkningsstudier viser, at sorte kvinder under 50 har større sandsynlighed for at præsentere med højere grad, ikke-endometrioide tumorer på senere stadier sammenlignet med hvide kvinder i samme alder. Selv efter justering for stadium og tumoregenskaber havde unge sorte kvinder med tidligstadietumorer 24% højere sandsynlighed for at dø sammenlignet med deres hvide modparter.

Årsagerne til disse forskelle er multifaktorielle og kan involvere biologiske forskelle, adgang til passende pleje og systemiske sundhedsuligheder. Der er behov for akut opmærksomhed for at forstå og adressere disse bekymrende forskelle i endometriecancer-resultater.

Typer af endometriecancer

Endometriecancere klassificeres bredt i to hovedtyper med distinkte karakteristika og resultater. Endometrioide karcinomer udgør cirka 80% af tilfælde og opstår typisk fra kompleks atypisk hyperplasi (CAH) med epitelatypi. Disse tumorer er ofte hormondrevne og associeret med østrogenoverskud fra fedme, uimodstået østrogenbehandling eller østrogenproducerende tumorer.

Ikke-endometrioide tumorer udgør cirka 20% af tilfælde og inkluderer tre hovedsubtyper:

  • Endometriel serøst karcinom (mest almindelige ikke-endometrioide type)
  • Klarcellekarcinom
  • Karcinosarkom (maligne mixed mülleriske tumorer)

Disse aggressive tumorer har hormonuafhængige udviklingsmønstre og ingen kendte forløberlæsioner. De forekommer typisk hos ældre postmenopausale kvinder og har dårligere prognoser. Endometriel serøst karcinom viser ekstrauterin sygdomsudbredelse hos op til 37% af patienter uden tegn på invasion i livmodervæggen.

Endometrioide tumorer gradueres ved brug af International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)-systemet:

  1. Grad 1: mindre end 6% solid tumorkomponent
  2. Grad 2: 6-50% solid tumorkomponent
  3. Grad 3: mere end 50% solid tumorkomponent

Grad 1 og 2 betragtes som lavgrad med generelt god prognose, mens grad 3 tumorer har mellemgode til dårlige resultater. Prognose er typisk værst med karcinosarkomer, efterfulgt af klarcelle- og serøse karcinomer.

Molekylær klassifikation og testning

Cancer Genome Atlas (TCGA)-projektet har revolutioneret vores forståelse af endometriecancerbiologi ved omfattende at analysere kræftgenomer. Denne forskning identificerede fire distinkte molekylære undergrupper med forskellige kliniske adfærder og behandlingsresponser:

  1. Ultramuteret gruppe: Karakteriseret ved POLE-mutationer, højeste mutationsantal og signifikant længere overlevelse
  2. Hypermuteret gruppe: Primært endometrioide karcinomer med høj mikrosatellitinstabilitet (MSI) og høje mutationsrater
  3. Kopital-lav gruppe: Største kategori, hovedsageligt mikrosatellit-stabile endometrioide karcinomer
  4. Kopital-høj gruppe: Karakteriseret ved TP53-mutationer, lave mutationsrater og hyppige kopitalændringer (hovedsageligt serøse karcinomer)

Denne molekylære klassifikation modsiger den tidligere antagelse, at alle unge, overvægtige kvinder har hormondreven sygdom med god prognose. Nogle patienter har endometrioide cancere drevet af WNT-β-catenin-signalvejsaktivering snarere end hormoner.

Specifikke genetiske alterationer har prognostisk signifikans:

  • TP53-mutationer: Associeret med dårligere overlevelse, især i grad 3 tumorer
  • CTNNB1-mutationer: Associeret med dårligere resultater i endometrioide tumorer
  • POLE-mutationer: Associeret med forlænget overlevelse
  • Mismatch-reparationsdefekt: Påvirker prognose og behandlingsmuligheder

Molekylær testning har vigtige kliniske implikationer, især for identificering af Lynch syndrom-patienter, der har øget tyktarmskræftrisiko og familiemedlemmer, der kan drage fordel af prædiktiv genetisk testning og forbedret screening.

Kirurgisk behandling og stadieinddeling

Kirurgi forbliver hjørnestenen i initial endometriecancerbehandling. Nuværende standardtilgange involverer laparoskopisk eller robotassisteret fjernelse af livmoderen, livmoderhalsen, æggelederne og æggestokkene kombineret med sentinellymfeknude-evaluering. Dette repræsenterer en signifikant fremskridt fra tidligere kirurgiske praksisser.

To randomiserede forsøg viste, at minimalt invasiv kirurgi giver vigtige fordele sammenlignet med traditionel åben abdominalkirurgi:

  • Signifikant lavere rater af postoperative komplikationer
  • Forbedret korttid livskvalitet
  • Tilsvarende langtidsoverlevelsesresultater

Evolutionen af lymfeknudevurdering repræsenterer et andet større fremskridt. Tidligere forårsagede standard lymfadenektomi (fjernelse af pelvic og paraaortale knuder) lymfødem hos over 30% af patienter sammen med øget kirurgisk tid og blodtab. Den nuværende sentinelknude-tilgang involverer:

  1. Injektion af indocyaningrønt farvestof i livmoderhalsen
  2. Identifikation og fjernelse af bilaterale sentinellymfeknuder
  3. Udførelse af sidespecifik lymfadenektomi hvis ingen sentinelknude identificeres
  4. Pathologisk ultrastadieinddeling af sentinelknuder

Denne tilgang har vist sig høj præcis i kliniske studier. Et multicentrisk prospektivt forsøg viste 86% succesfuld kortlægning af mindst én sentinelknude med en falsk negativ rate på kun 2,8%. Selv hos højere-risiko patienter (grad 3 tumorer eller serøs histologi) nåede succesrater 89% med en 4,3% falsk negativ rate.

Efter kirurgi stadieinddeles endometriecancer ved brug af FIGO-systemet baseret på patologisk evaluering af de fjernede væv, hvilket bestemmer omfanget af sygdomsudbredelse og vejleder yderligere behandlingsbeslutninger.

Hvad dette betyder for patienter

Denne forskning har betydningsfulde implikationer for forebyggelse, opdagelse og behandling af endometriecancer. Den stærke sammenhæng med overvægt (som står for 57% af tilfældene) understreger vigtigheden af vægtreduktion som en forebyggende strategi. Kvinder bør være opmærksomme på, at hver stigning på 5 enheder i BMI forøger risikoen for endometriecancer med mere end 50%.

For unge kvinder diagnosticeret med tidlig sygdom, som ønsker at bevare fertiliteten, udgør progestinbaserede behandlinger levedygtige alternativer til umiddelbar hysterektomi. Successatser på 54-91% afhængigt af behandlingsmetode og diagnose (CAH versus cancer) giver realistiske forventninger til konservativ behandling.

Det molekylære klassifikationssystem muliggør mere personlige behandlingstilgange, især for recidiverende sygdom. Patienter med mismatch-reparationsdefekt kan være kandidater til immune checkpoint-hæmmere, mens patienter med specifikke genetiske mutationer kan drage fordel af målrettede terapier.

Sorte kvinder og deres sundhedsprofessionelle bør være særligt opmærksomme på symptomer på endometriecancer på grund af den uforholdsmæssige stigning i incidens og dødelighed i denne population. Tidlig opdagelse og passende behandling er afgørende for at imødegå disse forskelle.

Begrænsninger i nuværende viden

Selvom der er sket betydelige fremskridt i forståelsen af endometriecancer, er der stadig vigtige videnshuller. Årsagerne bag de stigende etniske forskelle, især hvorfor sorte kvinder udvikler mere aggressive non-endometrioide tumorer, er ikke fuldt ud forstået. Større studier er nødvendige for at undersøge biologiske forskelle efter race og socioøkonomiske faktorer.

Implementeringen af molekylær klassifikation i rutinemæssig klinisk praksis er ikke fulgt med forskningsresultaterne. Selvom TCGA identificerede fire distinkte molekylære undergrupper, er gennemførelse af omfattende genomisk analyse i hverdagens patientbehandling stadig udfordrende på grund af omkostninger og kompleksitet.

Forenklede biomarkørtesttilgange vurderes i kliniske forsøg som det europæiske PORTEC-4a-studie, som undersøger molekylær risikoprofilering for at guide adjuvante behandlingsbeslutninger. Disse tilgange er dog endnu ikke standardpraksis i de fleste kliniske settinger.

Mere forskning er nødvendig for at forstå de molekylære forandringer i visse endometriecancer-subtyper, især clear-cell carcinom, som synes at være genomisk heterogent med subset, der ligner både endometrioide og serøse carcinomer.

Patientanbefalinger

Baseret på denne omfattende forskning bør patienter overveje følgende anbefalinger:

  1. Vægtreduktion: Opnå og oprethold en sund BMI, da overvægt er den stærkeste modificerbare risikofaktor for endometriecancer
  2. Regelmæssige tjek: Vær opmærksom på symptomer inklusive unormal blødning og drøft bekymringer rettidigt med din sundhedsprofessionelle
  3. Genetisk rådgivning: Overvej genetisk testning, hvis du har en personlig eller familiehistorie med endometrie- eller tyktarmskræft, især hvis diagnosticeret før 50 års alderen
  4. Behandlingsdrøftelser: For unge kvinder, der ønsker at bevare fertiliteten, drøft konservative behandlingsmuligheder med din gynækologiske onkolog
  5. Second opinions: Søg behandling hos specialister med erfaring i sentinellymfeknudekortlægning og minimalt invasive kirurgiske teknikker
  6. Patient advocacy: Vær proaktiv i at drøfte etniske forskelle i behandling med dit sundhedsteam, hvis du tilhører en minoritetsgruppe
  7. Molekylær testning: Forhør dig om tumor molekylær profilering, især for recidiverende eller fremskreden sygdom, for at identificere målrettede behandlingsmuligheder

Patienter bør også være opmærksomme på, at brug af orale præventionsmidler giver betydelig beskyttelse mod endometriecancer (30-40% risikoreduktion), hvor længere brug tilbyder større beskyttelse, der varer i årefter efter ophør.

Kildeinformation

Original artikel titel: Endometrial Cancer
Forfattere: Karen H. Lu, M.D., og Russell R. Broaddus, M.D., Ph.D.
Publikation: The New England Journal of Medicine
Dato: 19. november 2020
Bind og nummer: 383;21
Sider: 2053-2064
DOI: 10.1056/NEJMra1514010

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning oprindeligt publiceret i The New England Journal of Medicine. Den bevarer alle væsentlige resultater, statistikker og kliniske oplysninger fra den originale videnskabelige gennemgang, samtidig med at indholdet gøres tilgængeligt for uddannede patienter.