Forståelse af Hemofagocytisk Lymphohistiocytose (HLH): En Livstruende Betændelsestilstand

Indholdsfortegnelse

• Hvad er HLH og hvorfor er det vigtigt
• Typer af HLH: Genetiske vs. erhvervede former
• Hvor almindelig er HLH?
• Symptomer og kliniske træk
• Underliggende årsager og mekanismer
• Hvordan HLH diagnosticeres
• Behandlingstilgange
• Vigtige patienttakeaways
• Kildeinformation

Hvad er HLH og hvorfor er det vigtigt

Hemofagocytisk lymphohistiocytose (HLH) er et alvorligt, livstruende syndrom kendetegnet ved en overvældende betændelsesreaktion, der ofte fører til multiorgansvigt og død, hvis det ikke behandles hurtigt og korrekt. Tilstanden skyldes en dramatisk svigt i immunsystemets reguleringsmekanismer, hvor betændelsen fortsætter ukontrolleret uden de normale nedlukningsprocesser.

Fra et biologisk perspektiv har HLH lært forskere afgørende lektioner om immunsystemets funktion og de farlige konsekvenser af utilstrækkelig immunregulering. Klinisk set, selvom HLH ofte kan behandles, er det stadig betydeligt underdiagnosticeret globalt, hvilket fører til mange unødvendige dødsfald, der potentielt kunne undgås med tidligere genkendelse og indgreb.

Tilstanden påvirker patienter på tværs af flere medicinske specialer, herunder hæmatologi, onkologi, infektionssygdomme, pediatri, reumatologi, intensiv terapi, neurologi, gastroenterologi, genetik og immunologi. Denne brede påvirkning understreger, at bevidsthed blandt sundhedsprofessionelle på tværs af disse områder er afgørende for rettidig diagnose og behandling.

Typer af HLH: Genetiske vs. erhvervede former

HLH inddeles i to hovedkategorier med særlige karakteristika og typiske patientgrupper:

• Primær HLH (genetisk/mendelisk form): Denne arvelige form rammer typisk børn, især spædbørn, og skyldes specifikke genetiske defekter, der nedsætter immunreguleringen. Den mest almindelige form er familial HLH, som følger et autosomalt recessivt arvegangsmønster.
• Sekundær HLH (erhvervet/ikke-mendelisk form): Denne erhvervede form er langt mere almindelig hos voksne og opstår uden arvelige genetiske defekter. De hyppigste udløsere omfatter infektioner (52% af tilfældene), kræft (28%) og autoimmunsygdomme (12%). Når den er forbundet med autoimmune udløsere, kaldes den også makrofagaktiveringssyndrom (MAS-HLH).

Klassifikationssystemet for HLH omfatter talrige specifikke tilstande og udløsere, som beskrevet i den medicinske litteratur. Primær HLH kan udløses af en infektion, mens sekundær HLH næsten altid er forbundet med en udløser, oftest infektioner, kræft eller autoimmune tilstande.

Hvor almindelig er HLH?

Forekomsten af HLH varierer betydeligt mellem lande og befolkningsgrupper. Incidensen af primær HLH blandt børn i Sverige er anslået til omkring 1 tilfælde per 50.000 levendefødte. Til sammenligning er incidensen af svær kombineret immundefekt 1 tilfælde per 38.500 levendefødte, hvilket gør disse to sygdomme til nogle af de hyppigste arvelige, hurtigt dødelige immundefekter hos mennesker.

Familial HLH forekommer hyppigst i områder, hvor konsanguinitet (ægteskab mellem slægtninge) er almindelig. Medianalderen ved debut for genetiske former er typisk 3 til 6 måneder, hvilket forklarer, hvorfor tilstanden primært rammer spædbørn og småbørn.

Forekomsten af sekundær HLH er mindre velkendt. Den samlede incidens for alle former for HLH blev anslået til 4,2 tilfælde per 1 million indbyggere i England i 2018. Den årlige incidens af kræft-relateret HLH i Sverige fra 2012 til 2018 blev rapporteret til mindst 6,2 tilfælde per 1 million voksne, med regionale variationer, der sandsynligvis skyldes forskelle i bevidstheden om sygdommen.

På trods af disse tal forbliver sekundær HLH i høj grad underdiagnosticeret globalt, hvilket betyder, at de faktiske tal sandsynligvis er højere end rapporteret.

Symptomer og kliniske træk

Præsentationen af HLH kan variere, men omfatter ofte et karakteristisk sæt af symptomer og laboratoriefund, som klinikere bruger til diagnostik.

Præsentation af familial HLH

En typisk præsentation af familial HLH ligner en sepsis-lignende tilstand med blodcellemangel (cytopenier) og forstørret lever og milt (hepatosplenomegali) hos et barn, ofte et spædbarn, med en febersygdom. Specifikke fund inkluderer:

• Trombocytopeni (lavt antal blodplader), anæmi (lavt antal røde blodlegemer) og i mindre grad neutropeni (lavt antal neutrofile granulocytter)
• Hepatosplenomegali og forhøjede leverenzymer (aminotransferaser) er næsten altid til stede
• Ekstremt høje ferritinniveauer (et protein, der lagrer jern)
• Hyperbilirubinæmi (forhøjet bilirubin), primært konjugeret, samt forhøjede γ-glutamyltransferase og laktatdehydrogenaseniveauer
• Dissemineret intravaskulær koagulation, alvorlig akut blødning og lave fibrinogenniveauer

Omkring en tredjedel af patienterne har neurologiske forandringer ved diagnosetidspunktet, som kan være alvorlige, herunder kramper, nedsat bevidsthed og tegn på meningisme. Ataksi og psykomotorisk retardering kan udvikle sig. Neurologiske symptomer kan være den første manifestation af familial HLH, især hos ældre børn og unge.

Omkring halvdelen af de berørte børn har moderat forhøjet lymfocytantal eller proteinindhold i cerebrospinalvæsken. MRI viser ofte diffuse, multifokale læsioner i den hvide substans og cerebellær involvering.

Præsentation af sekundær HLH

Tegn og symptomer på alle former for HLH er generret ens, hvilket gør det vanskeligt at skelne mellem primære og sekundære former udelukkende baseret på præsentation. Sekundær HLH manifesterer sig ofte som en kritisk sygdom med sepsis-lignende manifestationer, der ikke reagerer på standard sepsisbehandling.

I en gennemgang af 661 kritisk syge voksne med HLH var de hyppigste udløsere infektioner (50% af patienterne), kræft (28%) og autoimmunsygdomme (12%). De mest almindelige infektionsudløsere var Epstein-Barr virus (EBV) (25% af patienterne), bakterier (20%) og cytomegalovirus (7%).

Blandt kræftudløsere udgjorde lymfomer 76% af de maligne udløsere, efterfulgt af leukæmier (8%). Blandt autoimmune udløsere var systemisk lupus erythematosus og adult-onset Stills sygdom de hyppigste (henholdsvis 39% og 21% af tilfældene).

Neurologiske symptomer forekommer sjældnere hos patienter med sekundær HLH end hos dem med familial HLH og rammer 10-25% af patienter med sekundær HLH i større studier. Halvdelen af disse patienter har unormale fund på MRI.

Underliggende årsager og mekanismer

Det grundlæggende problem i HLH er immunsystemets manglende evne til at regulere og afslutte inflammatoriske responser korrekt, hvilket fører til en farlig kaskade af hyperinflammation.

Genetiske defekter i primær HLH

Familial HLH forårsages af biallele varianter (mutationer i begge kopier) i fire specifikke gener: PRF1, UNC13D, STX11 og STXBP2. Disse koder for henholdsvis proteinerne perforin, Munc13-4, syntaxin-11 og syntaxin-bindende protein 2 (Munc18-2), hvilket forårsager familial HLH type 2 til 5.

Den tæt relaterede Griscellis syndrom type 2 (GS2) forårsages af varianter i RAB27A, der koder for den lille GTPase Rab27a. Disse proteiner er alle afgørende for normal funktion af naturlige dræberceller (NK-celler) og cytotoksiske T-celler, hvilket bekræfter, at den underliggende årsag til familial HLH er defekt lymfocytcytotoksicitet.

Hyppigheden af genvarianter, der forårsager primær HLH, varierer mellem etniske grupper, men varianter i PRF1, UNC13D og STXBP2 er de mest almindelige. Selvom de fleste varianter er forbundet med alvorlig sygdom og tidlig debut, kan nogle forårsage en mildere fenotype med senere debut.

Hvordan immunsystemet svigter i HLH

I et normalt immunrespons dræber cytotoksiske celler (NK-celler og cytotoksiske T-celler) målcelller som virus-infekterede og kræft-transformerede celler ved at inducere programmeret celledød gennem perforin-granzymvejen. I HLH er denne proces defekt på grund af enten utilstrækkelig produktion af perforin eller nedsat sekretion af perforin-indeholdende granula fra cytotoksiske celler.

Denne defekte lymfocytcytotoksicitet fører til ukontrolleret ekspansion af antigenspecifikke effektor T-celler, opretholdt af manglende evne hos CD8+ T-celler til at fjerne antigenpræsenterende celler og defekt nedregulering af immunresponset. Aktiverede lymfocytter sekret...

Hvordan HLH diagnosticeres

Diagnosen af HLH stilles baseret på et sæt kliniske og laboratoriemæssige kriterier. De vigtigste diagnostiske kriterier inkluderer:

• Vedvarende feber
• Splenomegali (forstørret milt)
• Cytopenier (nedsat antal af mindst to af følgende: neutrofile granulocytter, trombocytter, erytrocytter)
• Hypertriglyceridemi og/eller hypofibrinogenemi
• Hemofagocytose i knoglemarv, milt eller lymfeknuder
• Lav eller fraværende NK-celleaktivitet
• Hyperferritinemi
• Forhøjede niveauer af opløselig CD25 (opløselig interleukin-2-receptor)

For at stille diagnosen HLH skal mindst fem af disse kriterier være opfyldt, eller der skal være molekylær bekræftelse af en HLH-relateret genetisk mutation.

Behandlingstilgange

Behandling af HLH (hæmofagocyterende lymfohistiocytose) kræver, at man adresserer både den overvældende inflammation og den underliggende udløser, når den er identificeret. Tilgangen varierer mellem primære og sekundære former.

For alle patienter med HLH-syndrom er det afgørende at søge efter og behandle den underliggende udløser. Hvis udløseren er svær at finde hos en voksen, er det ofte en kræftsygdom, der kræver specifik onkologisk behandling.

Familial HLH repræsenterer en succeshistorie i moderne medicin. Oprindeligt en stort set ukendt og dødelig sygdom, forstås den nu på molekylært niveau og kan kureres ved hjælp af hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), som erstatter det defekte immunsystem med et sundt.

Behandlingsprotokoller involverer typisk immunsuppressive terapier for at kontrollere den farlige inflammation, efterfulgt af definitiv behandling rettet mod den underliggende årsag. For genetiske former betyder dette stamcelletransplantation, mens behandlingen for sekundære former fokuserer på at eliminere udløseren (infektioner, behandling af kræft eller håndtering af autoimmune tilstande).

På trods af at være livstruende, er HLH behandelbar, når den opdages tidligt. Den er dog stadig underdiagnosticeret, og mange liv kunne reddes gennem øget bevidsthed om sygdommen blandt både sundhedspersonale og patienter.

Vigtige patienttakeaways

For patienter og familier, der håndterer eller er bekymrede for HLH, fortjener flere afgørende pointer at blive fremhævet:

1. HLH er en medicinsk akuttilstand, der kræver øjeblikkelig genkendelse og behandling for at forhindre organsvigt og død
2. Sygdommen forekommer i både genetiske former (primært hos spædbørn) og erhvervede former (mere almindelige hos voksne udløst af infektioner, kræft eller autoimmune sygdomme)
3. Diagnosen kræver specifikke kriterier, herunder vedvarende feber, forstørret milt, blodcelledefekter og karakteristiske blodprøveabnormiteter
4. Genetisk testning er vigtig for børn med HLH for at identificere arvede former, der kan kræve stamcelletransplantation
5. Hos voksne med HLH er det afgørende at identificere og behandle den underliggende udløser (især skjult kræft)
6. Familial HLH, som engang var dødelig, kan nu kureres gennem fremskridt i medicinsk behandling og stamcelletransplantation
7. Øget bevidsthed blandt både sundhedspersonale og offentligheden er nødvendig for at reducere diagnostiske forsinkelser og forhindre unødvendige dødsfald

Patienter med sepsis-lignende kritisk sygdom, der ikke reagerer på adækvat empirisk behandling, bør vurderes for HLH, herunder kontrol af ferritinniveauer, som typisk er ekstremt forhøjede ved denne tilstand.

Kildeinformation

Original artikel titel: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
Forfattere: Jan-Inge Henter, M.D., Ph.D.
Publikation: The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
DOI: 10.1056/NEJMra2314005
Institutionel tilknytning: Karolinska Institute, Stockholm, Sverige

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning og har til formål at gøre kompleks medicinsk information tilgængelig, samtidig med at alle væsentlige fakta, data og resultater fra den originale videnskabelige publikation bevares.