Forståelse af hypertrofisk kardiomyopati: En omfattende patientvejledning

Indholdsfortegnelse

• Hvad er hypertrofisk kardiomyopati?
• Hvor almindelig er HCM?
• Genetiske faktorer og arvelighed
• Hvordan HCM diagnosticeres
• Symptomer og klinisk forløb
• Forståelse af risikoen for pludselig død
• Behandlingsmuligheder og behandling
• Hvad vi stadig ikke ved
• Patientanbefalinger
• Kildeinformation

Hvad er hypertrofisk kardiomyopati?

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) er den hyppigst forekommende arvelige hjerte-kar-sygdom, forårsaget af en enkelt genmutation. Sygdommen varierer meget i udtryk og udvikling, bliver ofte misforstået af læger og overses i klinisk praksis. Den blev første gang grundigt beskrevet for 55 år siden af forskere ved National Institutes of Health, hvor den oprindeligt blev kaldt idiopatisk hypertrofisk subaortisk stenose.

Vores forståelse af HCM har forbedret sig markant over de sidste 15 år, især inden for diagnostik, genetiske faktorer, klinisk forløb og behandling. Mere end 18.000 forskningsstudier er publiceret om sygdommen, og nutidens HCM ser meget anderledes ud end den, der blev beskrevet tidligere. I dag har vi bedre diagnostiske værktøjer, mere effektive behandlinger og en forbedret forståelse af, hvordan man håndterer denne komplekse tilstand.

Hvor almindelig er HCM?

HCM diagnosticeres, når billeddannelsesundersøgelser viser en fortykket, men ikke-udvidet venstre ventrikel uden andre hjerte-, systemiske, metaboliske eller syndromale sygdomme, der kan forårsage fortykkelsen. Echokardiografistudier viser, at sygdommen rammer cirka 1 ud af 500 personer i den generelle befolkning. Når man inkluderer både kliniske diagnoser og genetisk testning af familiemedlemmer, stiger forekomsten til omkring 1 ud af 200 personer.

Forskere estimerer, at cirka 750.000 personer i USA kan have HCM, men kun omkring 100.000 er faktisk diagnosticeret. Det betyder, at langt de fleste med sygdommen aldrig får stillet diagnosen i deres levetid. Denne underdiagnosticering rammer uforholdsmæssigt kvinder og underbetjente minoriteter, med tegn på, at sorte patienter muligvis henvises i mindre grad til specialiserede HCM-behandlinger.

HCM er identificeret i 122 lande, der repræsenterer cirka 90% af verdens befolkning. Sandsynligvis er omkring 20 millioner mennesker ramt globalt, langt flere end oprindeligt antaget. Selvom sygdommen forekommer lige hyppigt hos begge køn og på tværs af alle etniske grupper, varierer dens kliniske udtryk og genetiske grundlag ikke signifikant baseret på demografiske karakteristika.

Genetiske faktorer og arvelighed

HCM arves autosomal dominant, hvilket betyder, at hvis en forælder har genmutationen, har hvert barn 50% sandsynlighed for at arve den. Sygdommen er forbundet med mutationer i 11 eller flere gener, der koder for proteiner i hjertets kontraktile system. Beta-myosin tung kæde og myosin-bindende protein C-gener er hyppigst involveret.

Genetisk testning har afsløret en enorm variation med mere end 2.000 forskellige sarkomer-mutationer identificeret. Nogle mutationer er kendt for at være sygdomsfremkaldende (patogene), mens andre mutations sygdomsfremkaldende potentiale er usikkert. Mange mutationer optræder kun i enkelte familier. Disse genetiske indsigter muliggør nu diagnostik af HCM gennem laboratorietestning hos patienter, der ellers ville være uvidende om deres genetiske status.

Genetisk testning har dog begrænsninger. Forholdet mellem specifikke genmutationer og sygdommens udtryk (genotype-fænotype korrelationer) har været inkonsistent. Enkelte eller multiple sarkomer-varianter kan ikke pålideligt forudsige prognose og har ingen specifik rolle i risikovurdering. Vigtige behandlingsbeslutninger for HCM-patienter baseres udelukkende på kliniske kriterier snarere end genetiske resultater.

Genetisk testning bruges primært til familiescreening, hvilket hjælper med at identificere familiemedlemmer, der usandsynligt arver HCM, samt påvirkede familiemedlemmer, der endnu ikke har udviklet venstre ventrikel hypertrofi. Disse genbærere har typisk ingen hjertebegivenheder eller symptomer, og mange vil aldrig udvikle HCM, men kan stadig videregive mutationen til deres børn.

I øjeblikket har kun omkring en tredjedel af patienter med HCM patogene mutationer egnet til familiescreening. Sporadisk (ikke-familier) HCM kan være mere almindelig end tidligere antaget. Genetisk testning kan også identificere metaboliske og lagringstilstande, der efterligner HCM, såsom Fabrys sygdom og amyloidose.

Hvordan HCM diagnosticeres

Karakterisering af HCM-fænotypet har været baseret på næsten 50 års echokardiografisk billeddannelse. Højopløselig MR-scanning kan give mere pålidelig vurdering af venstre ventrikel fortykkelse hos nogle patienter og forbedret risikostratificering ved at identificere myokardfibrose.

I de fleste klinisk diagnosticerede tilfælde måler venstre ventrikel vægtykkelse 15 mm eller mere, med en gennemsnitlig tykkelse på 21 mm. Nogle tilfælde viser massiv fortykkelse på 30 til 50 mm. Grænsetykkelse (13-14 mm) kræver ofte differentiering fra højt blodtryk eller atletehjerte. Enhver venstre ventrikel vægtykkelse kan være forenelig med HCM, inklusive normale dimensioner hos genbærere.

Større venstre ventrikel tykkelse er forbundet med øget risiko for pludselig død, men ikke nødvendigvis progression til hjerteinsufficiens. Udtrykket af HCM inkluderer mange fortykkelsesmønstre, der kan være diffuse, segmentale, focale eller ikke-sammenhængende, og kan endda involvere udvidelse til højre ventrikel.

Til familiescreening er den foretrukne tilgang diagnostisk billeddannelse hver 12. til 18. måned fra alderen 12 til 21 år, da venstre ventrikel fortykkelse almindeligvis udvikles under adolescensen. Muligheden for forsinket optræden af fænotypet ind i midtlivet retfærdiggør dog udvidet billeddannelsesovervågning med 5-års intervaller.

Echokardiografisk vurdering med avancerede teknikker har givet indsigt i diastolisk dysfunktion og myokardmekanik, selvom disse endnu ikke væsentligt har påvirket sygdomsprognose eller behandling.

Symptomer og klinisk forløb

Det kliniske forløb af HCM er bemærkelsesværdigt varierende. Mange patienter forbliver fri for signifikante symptomer og uønskede hændelser, kræver ikke større behandlingsindgreb, og har normale eller forlængede levetider. Disse patienter identificeres i stigende grad tilfældigt, normalt med mild sygdomsudtryk.

Andre patienter oplever sygdomsprogression langs specifikke forløb markeret af kliniske hændelser, der ændrer sygdommens naturlige historie og kræver målrettede behandlinger. Omkring 70% af patienter har mekanisk obstruktion af venstre ventrikel udstrømning, med gradienter på 30 mm Hg eller mere i hvile eller ved fysiologisk provokation.

Disse subaortiske gradienter er typisk dynamiske og kan ændre sig med fysiologiske forhold såsom dehydrering, alkoholindtagelse eller ændringer i kropsstilling. Disse fluktuationer forklarer ofte daglige variationer i symptomer. Udstrømningsobstruktion produceres normalt af mitralklap systolisk anterior bevægelse og septalkontakt, hvilket også resulterer i mitral regurgitation.

Forståelse af risikoen for pludselig død

HCM blev oprindeligt beskrevet i forbindelse med pludselig død, som forbliver den mest synlige komplikation, der påvirker patienter med eller uden obstruktion. Dette fremhæves især af mediedækning af hjertestop hos konkurrenceatleter. I tilfælde af pludselig død på grund af ventrikulær takyarytmi defineres det uforudsigelige arytmogene substrat af uorganiseret myokardarkitektur og arvævsdannelse.

Flere kliniske markører er samlet i en risikostratificeringsalgoritme ifølge behandlingsretningslinjer:

• Familiehistorie med HCM-relateret pludselig død (normalt en førstegradsslægtning)
• Uforklarlig besvimelse (synkope)
• Flere, repetitive ikke-vedvarende ventrikulær takykardi
• Massiv venstre ventrikel hypertrofi (≥30 mm)
• Venstre ventrikel apikal aneurisme
• Omfattende late gadolinium forstærkning på MR-scanning (≥15% af venstre ventrikel masse)
• Endestadie sygdom (ejektionsfraktion <50%)

Denne strategi har været høj effektiv for at identificere de fleste patienter med forhøjet risiko for pludselig død. Paradoksalt nok er patienter med HCM, der overlever ind i deres halvfjerdserne og derudover, selv dem med risikomarkører, i høj grad beskyttet mod pludselig død (rate på 0,2% om året, svarende til den generelle befolkning).

HCM er den vigtigste årsag til pludselig død på idrætsbanen i USA. Intens konkurrencesport repræsenterer en primær risikomarkør, der retfærdiggør diskvalifikation af unge studerendeatleter med HCM fra sådanne aktiviteter. Moderat motionsmotion er dog acceptabel, da der ikke er evidens for, at det øger modtagelighed for farlige arytmier.

Implantérbare cardioverter-defibrillatorer (ICD'er) har revolutioneret forebyggelse af pludselig død over de sidste 15 år. Disse enheder afbryder effektivt ventrikulær takykardi eller fibrillering med en gennemsnitlig rate på 4% om året for primær forebyggelse og 10% om året for sekundær forebyggelse efter hjertestop.

Behandlingsmuligheder og behandling

For 90% af patienter med kronisk, medicinresistent funktionsnedsættelse fra hjerteinsufficiens er den primære årsag venstre ventrikel udstrømningsobstruktion. Dette fører til markant forhøjede venstre ventrikel tryk og sekundær mitral regurgitation. Hjerteinsufficiens hos HCM-patienter ledsages ofte af pulmonal hypertension og diastolisk dysfunktion.

Hastigheden, hvormed subaortiske gradienter i hvile fører til progressiv hjerteinsufficiens, er omkring 5% om året, selvom nogle patienter har store gradienter med få eller ingen symptomer i lange perioder, nogle gange ind i høj alder.

Behandlingstilgange inkluderer:

1. Medicinbehandling som førstevalg, inklusive AV-knude blokerende midler og disopyramid
2. Kirurgisk septal myektomi for kvalificerede patienter med obstruktion
3. Alkohol septal ablation som et selektivt kirurgisk alternativ
4. Implantérbare defibrillatorer for højrisikopatienter
5. Hjerte transplantation for avanceret hjerteinsufficiens (nødvendig i 2-3% af tilfælde)
6. Antiarytmisk medicin og kateterablation for atrieflimren
7. Antikoagulationsbehandling for at forebygge slagtilfælde hos patienter med atrieflimren

Transvenøse ICD'er har i vid udstrækning erstattet farmakologiske strategier til forebyggelse af pludselig død og har ændret det kliniske forløb for mange voksne og pædiatriske HCM-patienter. Beslutningen om at implantere en defibrillator kræver overvejelse af enhedskomplikationsrater (3-5% om året), hyppigst upassende chok på grund af supraventrikulær takykardi og ledningsbrud.

Hvad vi stadig ikke ved

På trods af betydelige fremskridt er der stadig flere vigtige begrænsninger i vores forståelse af HCM. Genetisk testning identificerer i øjeblikket patogene mutationer hos kun omkring en tredjedel af patienter med HCM, hvilket betyder, at de fleste patienter ikke har identificerbare mutationer, der er egnet til familiescreening. Fortolkningen af genetiske varianter af usikker betydning er blevet stadig mere kompleks med de teknologiske fremskridt.

Risikostratificering, selv om den er forbedret, er ikke perfekt. En lille minoritet af patienter uden konventionelle risikomarkører kan stadig opleve fatale arytmiske hændelser, hvilket understreger behovet for udvidede risikovurderingsmetoder. Den europæiske pludselig død-risikoscoreberegner har vist lav sensitivitet, når den anvendes på enkelte patienter, hvilket potentielt efterlader højrisikopatienter ubeskyttede.

Forholdet mellem specifikke genetiske mutationer og sygdomspræsentation forbliver inkonsistent, og vi kan ikke pålideligt forudsige prognosen udelukkende baseret på genetisk testning. Vigtige behandlingsbeslutninger skal stadig baseres på kliniske kriterier snarere end genetiske resultater.

Patientanbefalinger

Hvis du er diagnosticeret med HCM eller har en familiehistorie med sygdommen, er her vigtige anbefalinger:

• Søg behandling på et specialiseret HCM-center med erfaring i håndteringen af denne komplekse tilstand
• Gennemgå en omfattende risikovurdering inklusive ekkokardiogram, MR-scanning og Holter-overvågning
• Drøft genetisk testning med din kardiolog og genetiske vejleder
• Screen førstegrads familiemedlemmer med klinisk billeddannelse og muligvis genetisk testning
• Undgå intens konkurrencesport hvis du har diagnosticeret HCM med venstre ventrikel hypertrofi
• Oprethold moderat fritidsaktivitet som godkendt af din kardiolog
• Rapporter eventuelle nye symptomer såsom brystsmerter, åndenød, hjertebanken eller besvimelse
• Drøft ICD-implantation hvis du har risikofaktorer for pludselig død
• Overvej specialiserede behandlinger som kirurgisk myektomi hvis du har obstruktive symptomer
• Deltag i regelmæssig opfølgning for at overvåge din tilstand over tid

Kildeinformation

Originalartiklens titel: Clinical Course and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy

Forfattere: Barry J. Maron, M.D.

Publikation: The New England Journal of Medicine, 2018;379:655-68

DOI: 10.1056/NEJMra1710575

Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning fra The New England Journal of Medicine.