Forståelse af Luminal B-brystkræft: Molekylære træk, behandlingsmuligheder og fremtidige perspektiver

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: En ny forståelse af brystkræfttyper
• Molekylære træk ved Luminal B-brystkræft
• Definition af Luminal B i klinisk praksis
• Klinisk forløb og prognose
• Respons på kemoterapi
• Respons på hormonbehandling
• Kliniske implikationer for patienter
• Begrænsninger i nuværende viden
• Fremtidige forskningsretninger
• Kildeinformation

Introduktion: En ny forståelse af brystkræfttyper

I begyndelsen af 2000’erne ændrede banebrydende forskning vores forståelse af brystkræft. Det viste sig, at det, man tidligere opfattede som én sygdom, faktisk omfatter mindst fire forskellige molekylære undertyper med hver deres karakteristika, forløb og behandlingsrespons. Disse molekylære undertyper blev defineret som: basal-lignende, HER2-beriget samt luminal A og B.

Yderligere studier delte de luminale typer i to undergrupper. Luminal A-tumorer kendetegnes ved høj ekspression af østrogenrelaterede gener og lav ekspression af proliferationsgener. Luminal B-kræftformer har derimod lavere ekspression af østrogenreceptor (ER)-gener, lavere ekspression af progesteronreceptor (PgR)-gener og højere ekspression af proliferationsmarkører og cellecyklus-relaterede gener.

Omkring 20 % af Luminal B-tumorer er HER2-positive både på mRNA-niveau og ved immunhistokemisk (IHC) testning. Denne molekylære forskel har stor betydning for patientbehandling og forventede udfald.

Molekylære træk ved Luminal B-brystkræft

Luminal B-brystkræft har særlige genetiske træk, der adskiller den fra andre undertyper. Forskere har identificeret specifikke mønstre af genkopi-ændringer (CNAs), DNA-methyleringsændringer og somatiske punktmutationer, der kendetegner denne aggressive kræftform.

Højniveaus DNA-amplifikationer og kromosomale unormaliteter forekommer hyppigere i Luminal B-kræft end i andre undertyper. Opdagelsen af tilbagevendende genom-CNA’er førte til identificering af specifikke oncogener, der driver sygdommen. For eksempel inducerer ZNF703-oncogenet celledeling uafhængigt af østrogen og er forbundet med dårligere prognose. Dette oncogen aktiverer gener relateret til WNT- og NOTCH-signalveje, som regulerer selvforsyningen af brystkræft-initerende celler (TICs).

METABRIC-studien (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium), som kombinerede genomisk og transkriptomisk profilering af 2.000 brysttumorer, identificerede ti molekylære undertyper med forskelligt klinisk forløb. Luminal B-brystkræft grupperede sig i flere af disse klynger (IntClusts 1, 6 og 9), hver kendetegnet ved specifikke genetiske unormaliteter.

Næste-generations sekventeringsstudier har yderligere belyst Luminal B’s molekylære særtræk:

• Mutationsmønstre: Luminal B-kræft har lavere hyppighed af PIK3CA-mutationer (29 % mod 45 %) og højere hyppighed af TP53-mutationer (29 % mod 12 %) sammenlignet med Luminal A-kræft
• GATA3-mutationer: Forekommer i ca. 15 % af Luminal B-kræft, med andre mutationstyper end i Luminal A-tumorer
• RUNX1-mutationer: Tab-af-funktion-mutationer i dette gen er forbundet med dårligt differentieret brystkræft og træk af hormonresistens

Disse molekylære forskelle bekræfter, at Luminal A og B er separate enheder med specifikke oncogene drivkræfter, og ikke blot mere eller mindre aggressive varianter af luminale tumorer.

Definition af Luminal B i klinisk praksis

I klinisk praksis bruger læger flere metoder til at identificere Luminal B-brystkræft. Den mest præcise tilgang anvender genexpressionsklassifikatorer som PAM50-signaturen, der analyserer 50 gener involveret i proliferation, ER-signalering, HER2-status og basale egenskaber. Denne signatur bruges i en klinisk test kaldet Prosigna, som kan udføres på standard vævsprøver.

Men fordi molekylær testning stadig er forholdsvis dyr og teknisk kompleks, stoler de fleste klinikere på erstatningsmarkører ved hjælp af immunhistokemi (IHC). Forskere har foreslået flere IHC-baserede definitioner til klassifikation af Luminal B-brystkræft, primært fokuseret på proliferationsmarkører:

Foreslåede IHC-markører til Luminal B-klassifikation:

• Cheang et al: ER-positiv, HER2-negativ, Ki67 ≥ 14 %
• Prat et al: ER-positiv, PgR < 20 %, HER2-negativ, Ki67 ≥ 14 %
• Goldhirsch et al: ER-positiv, HER2-negativ, Ki67 ≥ 14 %
• Harbeck et al: ER-positiv, HER2-negativ, Ki67 ≥ 20–25 %

Udfordringen ved at bruge Ki67 som markør er, at proliferation findes på et spektrum snarere end som en tænd/sluk-kontakt. Forskellige studier har anbefalet grænseværdier fra 13,25 % til 25 %, og der er stor variation i, hvordan patologer vurderer og fortolker Ki67-farvning. I et studie var overensstemmelsen mellem tre patologers vurderinger kun 43 %.

Progesteronreceptor (PgR)-status er også blevet brugt til at definere Luminal B-kræft. Patienter med ER-positive, HER2-negative tumorer med Ki67 ≥ 14 % og PgR < 20 % havde dårligere prognose end dem med PgR ≥ 20 %. Hazard ratio for tilbagefald var 1,96, hvilket betyder næsten dobbelt risiko.

Klinisk forløb og prognose

Luminal B-brystkræft har et aggressivt klinisk forløb med prognose svarende til HER2-berigede og basal-lignende undertyper, mens Luminal A-brystkræft har et mere gunstigt udfald. Forskellen viser sig i forskellige mønstre for tilbagefald og spredning.

Patienter med Luminal B-kræft har forhøjede tilbagefaldsrater i de første fem år efter diagnosen. I et studie af 831 ubehandlede patienter uden lymfeknudesygdom var hazard ratio for tidlig spredning (inden for 5 år) 2,86 sammenlignet med Luminal A-kræft. Det betyder, at Luminal B-patienter havde næsten tredobbelt risiko for tidlig spredning.

Mønsteret for spredning adskiller sig også mellem undertyper. Luminal B-kræft har en tendens til at sprede sig til knogler og i mindre grad til lunge.

Begrænsninger i nuværende viden

Flere væsentlige begrænsninger påvirker vores nuværende forståelse af Luminal B-brystkræft. Manglen på standardiserede kriterier for definition af denne subtype skaber forvirring i både forskning og klinisk praksis. Forskellige studier anvender forskellige Ki67-grænseværdier (fra 14 % til 25 %), og der er stor variation mellem patologers vurdering af Ki67.

Det meste af viden stammer fra retrospective analyser eller undergruppanalyser af større kliniske forsøg, som ikke specifikt var designet til at studere Luminal B-kræft. Dette begrænser styrken af konklusioner om optimale behandlingsstrategier.

De relative bidrag fra proliferation, HER2-status og hormonreceptorekspression til Luminal B-fænotypen er ikke fuldt ud forstået. Disse faktorer kan have forskellige implikationer for behandlingsrespons og prognose, men nuværende klassifikationssystemer kombinerer dem ofte.

Langtidsdata for behandlingsresultater specifikt for Luminal B-patienter er begrænsede, især vedrørende nyere målrettede lægemidler og kombinationsbehandlinger.

Fremtidige forskningsretninger

Flere igangværende forskningsprojekter sigter mod at afhjælpe nuværende begrænsninger og forbedre resultater for patienter med Luminal B-brystkræft. Resultaterne fra tre store studier—MINDACT, TAILORx og RxPONDER—vil give afgørende information om brugen af gensignaturer til at guide kemoterapibeslutninger ved østrogenreceptor-positiv sygdom.

Forskning i molekylært målrettede lægemidler er særligt lovende for Luminal B-patienter. Studier undersøger lægemidler rettet mod specifikke signalveje, der er ude af balance i denne subtype, herunder:

• PI3K/AKT/mTOR-signalvejshæmmere
• CDK4/6-hæmmere
• FGFR-hæmmere
• HDAC-hæmmere

Kombinationsstrategier rettet mod flere signalveje samtidig kan overvinde den relative hormonresistens, der ses ved Luminal B-kræft. Flere studier tester hormonbehandling kombineret med målrettede lægemidler i både tidlige og avancerede stadier.

Forfinelse af klassifikationssystemer ved brug af integrerede genomdata kan føre til mere præcis patientstratificering. Udviklingen af standardiserede, reproducerbare analyser for proliferationsvurdering forbliver en prioritet for både forskning og klinisk praksis.

Kildeinformation

Original artikel titel: Luminal B Breast Cancer: Molecular Characterization, Clinical Management, and Future Perspectives

Forfattere: Felipe Ades, Dimitrios Zardavas, Ivana Bozovic-Spasojevic, Lina Pugliano, Debora Fumagalli, Evandro de Azambuja, Giuseppe Viale, Christos Sotiriou, and Martine Piccart

Publikation: Journal of Clinical Oncology, Volume 32, Number 25, 1. september 2014

Bemærk: Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning oprindeligt publiceret i Journal of Clinical Oncology. Den bevarer alle væsentlige fund, datapunkter og konklusioner fra den videnskabelige publikation, mens informationen gøres tilgængelig for uddannede patienter.