Forståelse af Lunge- og Thymuscarcinoider: En Patientvejledning til Diagnostik og Behandling

Indholdsfortegnelse

• Forekomst og Epidemiologi
• Diagnostik og Patologi/Molekylærbiologi
• Stadieinddeling og Risikovurdering
• Behandling af Lokal/Lokoregionær Sygdom
• Behandling af Avanceret/Metastatisk Sygdom
• Kildeinformation

Forekomst og Epidemiologi

Lungecarcinoider (LC) og thymuscarcinoider (ThC) er sjældne neuroendokrine tumorer med særlige træk. Årligt rammer lungecarcinoider cirka 0,2–2 personer pr. 100.000 i både USA og Europa. Disse tumorer udgør 20–25 % af alle neuroendokrine tumorer og kun 1–2 % af alle lungekræfttilfælde.

Interessant nok stiger forekomsten, sandsynligvis på grund af bedre opmærksomhed og diagnostiske metoder, selvom en reel stigning også kan spille ind. Lungecarcinoider forekommer lidt hyppigere hos kvinder end mænd og opstår typisk i femte eller sjette årti for typiske carcinoider og cirka et årti senere for atypiske.

Thymuscarcinoider er ekstremt sjældne med en aldersjusteret rate på 0,02–0,18 tilfælde pr. 100.000 personer årligt i henholdsvis europæiske og amerikanske populationer. De udgør mindre end 0,5 % af alle neuroendokrine neoplasier og repræsenterer omkring 5 % af thymustumorer. Forekomsten af thymuscarcinoider stiger i den amerikanske befolkning, er hyppigere hos mænd, og gennemsnitsalderen ved diagnosen er 55 år.

Både lunge- og thymuscarcinoider kan forekomme hos patienter med multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN-1)-syndrom eller med familiehistorie for carcinoide tumorer. Lungecarcinoider kan også optræde hos patienter med diffus pulmonal neuroendokrin celhyperplasi (DIPNECH).

Anbefaling: Sjældenheden af disse tumorer retfærdiggør behandling af ekspertmultidisciplinære teams på specialiserede centre inden for nationale eller europæiske netværk for optimal pleje og forskning [Niveau V evidens, Grad A anbefaling].

Diagnostik og Patologi/Molekylærbiologi

Lungecarcinoider viser sig typisk med uspecifikke vejrtrækningssymptomer (især ved centrale tumorer) eller opdages tilfældigt (især ved perifere tumorer). I et mindretal af tilfældene (7,6 % i en undersøgelse af 3.002 patienter) optræder symptomer relateret til hormonoverproduktion, herunder:

• Carcinoid syndrom på grund af udskillelse af serotonin og andre forbindelser
• Cushing's syndrom på grund af udskillelse af adrenokortikotropt hormon (ACTH)
• Akromegali på grund af udskillelse af væksthormonfrigørende hormon (GHRH)

Diagnostikken omfatter bronkoskopiske teknikker, transtorakal biopsi eller mindre hyppigt mediastinoskopi eller endobronkial endoskopisk ultrasonografi (EBUS). Den diagnostiske udredning for både lunge- og thymuscarcinoider inkluderer flere specifikke trin som beskrevet i retningslinjerne.

Thymuscarcinoider afsløres typisk af tumorrelaterede symptomer, funktionelt aktive tumorsymptomer eller opdages tilfældigt. Diagnostiske procedurer kan inkludere kernerbiopsi under ultralydsvejledning eller foretrukken gennem thorakal computertomografi (CT)-scanning.

Den histopatologiske diagnose afhænger af karakteristiske morfologiske træk og påvisning af den neuroendokrine natur gennem detektion af specifikke markører, herunder chromogranin A (CgA) og synaptophysin. Typiske carcinoider (TC) og atypiske carcinoider (AC) adskilles baseret på mitotisk tælling og tilstedeværelse eller fravær af nekrose.

Selvom Ki-67-indeks (et mål for celledeling) ikke indgår i de formelle diagnostiske kriterier, kan det være nyttigt til differentialdiagnostik. Forholdet mellem typiske og atypiske carcinoider er cirka 6:10 i kirurgiske serier, men kan være tættere på 1:1 i avancerede tilfælde.

Thymuscarcinoider følger samme klassifikationssystem som lunge neuroendokrine tumorer med fire kategorier. Mønsteret for genetiske ændringer adskiller sig fra lungecarcinoider, og en undergruppe med høje proliferative træk er for nylig anerkendt. Forholdet mellem atypiske og typiske thymuscarcinoider er cirka 2:1.

Anbefalinger:

• Behandling kræver en multidisciplinær standardiseret tilgang på specialiserede centre [Niveau IV evidens, Grad A]
• Ki-67 (MIB 1) [Niveau IV, Grad A], TTF1 [Niveau IV, Grad B], p53/RB1 [Niveau IV, Grad B] biomarkøranalyser anbefales i udvalgte tilfælde til differentialdiagnostik

Stadieinddeling og Risikovurdering

Risikovurdering afhænger af patologi og TNM (tumor, node, metastase)-stadieinddeling baseret på kombination af intravenøs kontrastforstærket tværsnitsbilleddannelse inklusive lever sen arteriel fase og positronemissionstomografi (PET)-CT med gallium-68-mærkede somatostatinanaloger funktionel billeddannelse.

Serum chromogranin A måles hos alle patienter, mens specifikke biomarkører vurderes afhængigt af tilstedeværelsen af funktionelle syndromer. Anvendelse af den 8. udgave af Union for International Cancer Control (UICC) TNM-stadieinddeling anbefales.

Mere end 80 % af lungecarcinoider diagnosticeres ved TNM stadium I eller II. De mest almindelige metastasesteder inkluderer lever, knogle og lunge. WHO-klassifikationen og patologisk TNM-stadieinddeling er tæt forbundne. Hos patienter, der gennemgår tilstrækkelig lymfeknuderesektion (10 eller flere knuder), var hyppigheden af positive lymfeknuder 17 % (inklusive 6 % N2-N3) for typiske carcinoider eller 46 % (inklusive 23 % N2-N3) for atypiske carcinoider.

De fleste thymuscarcinoider diagnosticeres ved avancerede stadier. De mest almindelige metastasesteder inkluderer pleura, pericardium, knogle, lunge og lever.

Overlevelse påvirkes hovedsageligt af WHO-patologi og pTNM-klassifikationer. Ved stadium I, II, III eller IV lungecarcinoidpatienter er 10-års sygdomspecifik overlevelse:

• 96 %, 85 %, 81 %, 59 % for typiske carcinoider
• 88 %, 75 %, 47 %, 18 % for atypiske carcinoider

Dette viser WHO-klassifikationens store prognostiske betydning. Efter resektion udgør WHO-klassifikation og patologisk lymfeknudestatus de to vigtigste prognostiske parametre.

Ved metastatisk stadium bør WHO-klassifikation, performance status, chromogranin A-niveauer, tumorbyrde, somatostatinreceptor billeddannelsesoptagelse, tumorvækstrate og funktionelt syndrom alle overvejes til tilstrækkelig risikovurdering. Den forlængede overlevelse for de fleste lungecarcinoidpatienter (inklusive 60 % 5-års overall overlevelse for metastatiske tilfælde) gør en tilpasset toksicitetsprofil for terapeutiske interventioner afgørende.

Prognosen for patienter med thymus neuroendokrine tumorer forbliver dårlig: i retrospektive serier var 5- eller 10-års overall overlevelse henholdsvis 28–72 % eller 26–60 %. Intet specifikt stadieinddelingssystem er valideret for thymuscarcinoider, så både TNM- og Masaoka-Koga-stadieinddelingssystemer anbefales sammen med WHO-klassifikation og resektionsstatus.

Anbefalinger:

• WHO- og pTNM-klassifikationer danner grundlag for prognostisk klassifikation [Niveau II, Grad B]
• IV kontrastforstærket tværsnitsbilleddannelse inklusive lever sen arteriel fase og PET-CT med gallium-68-mærkede somatostatinanaloger danner grundlag for TNM-evaluering [Niveau II, Grad B]
• Specifikke prognostiske faktorer inklusive tumorvækstrate eller tilstedeværelse af funktionelle syndromer overvejes i avancerede stadietilfælde [Niveau IV, Grad B]
• Forlænget overlevelse for de fleste lungecarcinoidpatienter gør en tilpasset toksicitetsprofil for terapeutiske interventioner afgørende [Niveau V, Grad A]

Behandling af Lokal/Lokoregionær Sygdom, Lokal Recidiv og Adjuvant Terapi

Kontrol af funktionelt syndrom skal overvejes før enhver invasiv terapeutisk intervention. Kirurgi er behandlingsvalget for både typiske og atypiske lungecarcinoider, selv med N2 lymfeknudemetastaser.

Den kirurgiske tilgang afhænger af tumorstørrelse, placering og præoperativ biopsivurdering. Valg mellem åben kirurgi og minimalt invasive tilgange afhænger af kirurgens erfaring. Den foretrukne tilgang inkluderer anatomisk pulmonal resektion og lymfeknuderesektion med minimum seks nodale stationer.

Kileresektion kan øge risikoen for tumorrecidiver, især ved node-positive typiske carcinoider eller intermediære grad atypiske carcinoider. Ved atypiske carcinoider og node-positive typiske carcinoider rapporteres lobektomi som overlegen segmentektomi med hensyn til overall overlevelse i nogle undersøgelser.

Bronkoplastiske procedurer foretrækkes for egnede centralt placerede tumorer for at undgå pneumonektomi. Overførsel af patienter til specialiserede centre for ærmeresektion bør diskuteres. Systematisk lymfeknudedissektion anbefales, da lymfeknudemetastaser kan observeres i op til 27 % af typiske carcinoider og op til 47 % af atypiske carcinoider.

Komplet resektion (R0) opnås i over 85 % af tilfældene. Observationel radiologisk opfølgning kan overvejes for små tumorer uden nodeinvolvering i visse situationer, herunder DIPNECH, MEN-1-patienter og patienter med komorbide tilstande.

Efter en median opfølgning på 54–121 måneder forekommer recidiver i op til 7 % af typiske carcinoider og op til 35 % af atypiske carcinoider, med en tredjedel being lokale recidiver. For lokalt recidiv anbefales kirurgisk resektion med radikal hensigt, når teknisk mulig.

Store retrospektive undersøgelser har rapporteret ingen fordel af adjuvant terapi i både typiske og atypiske carcinoider. Derfor anbefales rutinemæssig adjuvant terapi ikke, selvom det kan overvejes i udvalgte raske patienter med særlig høj risiko for recidiv efter multidisciplinær diskussion.

For thymuscarcinoider antyder tilgængelig litteratur ingen fordel fra adjuvant terapi. Flertallet af eksperter foreslår individuelt at diskutere postoperative terapier med patienter, der har gennemgået avanceret stadie resektion.

Anbefalinger:

• Kontrol af funktionelt syndrom før enhver invasiv intervention [Niveau V, Grad A]
• Anatomisk pulmonal resektion med lymfeknudedissektion anbefales [Niveau IV, Grad B]
• Observationel opfølgning eller sublobar resektion overvejes for visse patientundersgrupper [Niveau V, Grad C]
• Ingen rutinemæssig adjuvant terapi anbefales [Niveau IV, Grad C for AC; Niveau IV, Grad D for TC]
• Thymektomi med lymfeknudedissektion anbefales for thymuscarcinoider [Niveau IV, Grad B]

Behandling af Avanceret/Metastatisk Sygdom

Målet for terapeutisk behandling af avanceret sygdom er kontrol af tumorvækst og funktionelle syndromer, med henblik på at forbedre både livskvalitet og overlevelse. Den optimale behandlingsstrategi og sekvensering forbliver ukendt på grund af det lave antal dedikerede forsøg og fravær af prædiktorer for respons.

Denne information bør deles med patienter. Prognostiske faktorer (men ikke prædiktive faktorer) vejleder beslutningstagning. Behandlingstilgange skal afveje effektivitet med toksicitetsbetragtninger givet den forlængede overlevelse for mange patienter.

Kildeinformation

Originalartikel: Lung and thymic carcinoids: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up

Forfattere: E. Baudin, M. Caplin, R. Garcia-Carbonero, N. Fazio, P. Ferolla, P.L. Filosso, A. Frilling, W.W. de Herder, D. Hörsch, U. Knigge, C.M. Korse, E. Lim, C. Lombard-Bohas, M. Pavel, J.Y. Scoazec, A. Sundin, A. Berruti on behalf of the ESMO Guidelines Committee

Publikation: Annals of Oncology, Volume 32, Issue 4, 2021

Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning fra European Society for Medical Oncology's kliniske retningslinjer.