Forståelse af Lunge Neuroendokrine Tumorer: En Omfattende Patientvejledning

Indholdsfortegnelse

• Introduktion til Lunge Neuroendokrine Tumorer
• Sådan blev denne forskning gennemført
• Hvor almindelige er disse tumorer?
• Typer og grader af lunge neuroendokrine tumorer
• Forstadier til kræft
• Symptomer og kliniske træk
• Sådan stadieinddeles disse tumorer
• Molekylære og biologiske egenskaber
• Diagnostiske tilgange
• Behandlingsmuligheder
• Hvad dette betyder for patienter
• Studiets begrænsninger
• Patientanbefalinger
• Kildeinformation

Introduktion til Lunge Neuroendokrine Tumorer

Lunge neuroendokrine tumorer (LNET) er en gruppe sjældne kræftformer, der udvikler sig fra specialiserede celler kaldet neuroendokrine celler. Disse celler har egenskaber fra både nerveceller og hormonproducerende celler, og i lungerne kaldes de for Kulchitsky-celler eller argentaffine celler.

Disse tumorer blev først beskrevet i begyndelsen af 1900-tallet af Siegfried Oberndorfer, som bemærkede, at de har tendens til at vokse langsommere end typiske kræftformer. Lungen er den næstmest almindelige lokalisation for neuroendokrine tumorer i kroppen, efter mave-tarmkanalen. LNET udgør cirka 25% af alle neuroendokrine tumorer og omkring 1-2% af alle lungekræfttilfælde, selvom nogle eksperter mener, at de kan udgøre op til 20% af lungekræfttilfældene.

Det, der gør disse tumorer særligt udfordrende, er deres store variationsbredde. De spænder fra meget langsomtvoksende, mindre aggressive tumorer til ekstremt aggressive kræftformer, der spreder sig hurtigt. Dette brede spektrum betyder, at præcis diagnostik og klassifikation er afgørende for at fastlægge den rigtige behandlingstilgang og forudsige udfald.

Sådan blev denne forskning gennemført

Denne artikel er baseret på en systematisk gennemgang af den tilgængelige medicinske litteratur publiceret mellem 1981 og 2020. Forskerne startede med at søge i medicinske databaser ved hjælp af specifikke nøgleord relateret til neuroendokrine lunge tumorer.

Oprindeligt identificerede de 103 potentielt relevante studier. Efter at have anvendt strenge kriterier – herunder udelukkelse af artikler ikke skrevet på engelsk og dem, hvor den fulde tekst ikke var tilgængelig – indsnævrede de dette til 78 højkvalitetsstudier, der blev grundigt analyseret til denne omfattende gennemgang.

Forskerteamet inkluderede specialister fra forskellige medicinske områder, herunder thorakalkirurgi, intern medicin, karkirurgi, anæstesiologi og gynækologi, hvilket samlede divers ekspertise for at give et komplet billede af disse komplekse tumorer.

Hvor almindelige er disse tumorer?

Lunge neuroendokrine tumorer betragtes som sjældne kræftformer. Forekomsthyppigheden varierer afhængigt af den specifikke tumortype:

• Pulmonale karcinoiders incidens er 0,2-2 tilfælde per 100.000 personer i både USA og Den Europæiske Union
• Forskning har vist en alarmerende stigning i incidens på op til 6% om året for LNET
• Et amerikansk studie mellem 2004-2014 fandt en årlig stigning på 7% i LNET-tilfælde
• Et andet amerikansk studie viste, at incidensen steg fra 1,09 per 100.000 i 1990 til 5,25 per 100.000 i 2004

Denne stigning synes primært at være drevet af flere tilfælde af karcinoidtumorer snarere end de mere aggressive typer. Lunge tumorer udgør samlet set 75-80% neuroendokrine tumorer, med følgende fordeling:

• 1-2% er karcinoidtumorer
• 3% er storcellet neuroendokrin karcinom (LCNEC)
• 15-20% er småcellet lungekræft (SCLC)

Pulmonale karcinoidtumorer optræder typisk mellem 4. og 6. årti, med en medianalder på 45 år. Interessant nok er de de mest almindelige primære lunge tumorer hos børn og teenagere. I modsætning til andre lungekræfttyper er rygning ikke en signifikant risikofaktor for karcinoidtumorer, selvom det er stærkt associeret med SCLC og LCNEC.

Typiske karcinoidtumorer er cirka 10 gange mere almindelige end atypiske, men atypiske karcinoidtumorer metastaserer i 50% af tilfældene. Cirka 28% af patienter med LNET har synkrone metastaser (kræftspredning påvist samtidig med primærtumor) ved diagnosen.

Typer og grader af lunge neuroendokrine tumorer

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har etableret et klassifikationssystem, der grupperer lunge neuroendokrine tumorer i fire hovedkategorier baseret på specifikke mikroskopiske træk:

Typisk Karcinoid (TC): Dette er tumorer med karcinoid udseende under mikroskopet, med færre end 2 celldelinger (mitoser) per 2 mm² område (svarende til 10 højforstørrelsessfelter), ingen nekrose (dødt væv) og størrelse på 0,5 cm eller derover.

Atypisk Karcinoid (AC): Disse har karcinoid morfologi men med 2-10 mitoser per 2 mm² eller tilstedeværelse af nekrose (typisk spredt mønster).

Storcellet Neuroendokrint Karcinom (LCNEC): Disse viser neuroendokrine mønstre (organoide klynger, palisader, trabekulære celler) med en høj mitosehastighed på mere end 11 per 2 mm² (median på 70), ofte med store nekroseområder. Cellerne er store med lav kerne-cytoplasma ratio.

Småcellet Lungekræft (SCLC): Disse består af små celler med sparsomt cytoplasma, fint granulært chromatin, fraværende nukleoler og en meget høj mitosehastighed (median på 80 per 2 mm²) med hyppige store nekrosezoner.

I 2018 etablerede eksperter fra WHO og International Agency for Research on Cancer et graderingssystem:

• G1: Veldifferentieret neuroendokrint karcinom (typisk karcinoid)
• G2: Moderat differentieret neuroendokrint karcinom (atypisk karcinoid)
• G3: Dårligt differentieret neuroendokrint karcinom (inkluderer LCNEC og SCLC)

Nogle forskere har foreslået yderligere kategorisering af højgradige neuroendokrine tumorer i tre typer baseret på molekylære karakteristika: aggressive primære højgradige NET (70-75% af SCLC), sekundære højgradige NET (20-25% af LNET) og indolente NET (5% af LNET, inklusive nogle karcinoidtumorer hos kvinder og unge patienter).

Forstadier til kræft

Forskning tyder på, at nogle LNET kan udvikle sig fra allerede eksisterende tilstande kaldet forstadier. Den mest anerkendte af disse er lunge neuroendokrin celhyperplasi, som ofte findes hos patienter med kroniske lungesygdomme som bronkiektasier, obliterativ bronkiolitis og interstitiel lungesygdom.

I omkring 25% af karcinoidtumor-tilfælde finder læger neuroendokrin hyperplasi i lungevævet omkring tumoren. Når denne celproliferation danner noduler mindre end 0,5 cm, kaldes det en "tumorlet". Disse viser ingen mitoser eller nekrose under mikroskop og har en lav Ki67-indeks (en markør for celproliferation).

En anden tilstand kaldet diffus idiopatisk neuroendokrin celhyperplasi (DIPNECH) involverer fibrose og små nodulære aggregater af neuroendokrine celler. Denne tilstand optræder hyppigere hos kvinder og patienter med obliterativ bronkiolitis. Omkring 5% af typiske og atypiske karcinoidtilfælde er associeret med multipel endokrin neoplasi type 1 (MEN-1), et genetisk syndrom.

Nogle tumorer viser "multirettet differentiering", hvilket betyder at de indeholder forskellige typer celler som f.eks. slimproducerende celler eller pladeepitelceller sammen med de neuroendokrine komponenter, hvilket forklarer de blandede former for LNET, der undertiden forekommer.

Symptomer og kliniske træk

De symptomer patienter oplever med LNET afhænger af tumorernes lokalisation, type, størrelse og hvor aggressive de er. De mest almindelige kliniske manifestationer af karcinoidtumorer inkluderer:

• Hoste
• Åndenød (dyspnø)
• Tilbagevendende luftvejsinfektioner
• Ophostning af blod (hæmoptyse)

Perifere LNET (dem længere ude i lungerne) er generelt asymptomatiske og opdages ofte tilfældigt under billeddiagnostik af andre årsager. Baseret på deres hormonaktivitet falder disse tumorer i to kategorier:

Fungerende (sekretoriske) tumorer: Disse producerer hormoner eller hormonforstadier. Mere end 90% af LNET er ikke-fungerende, men når de sekretorerer hormoner, kan de forårsage specifikke syndromer:

• Adrenokorticotropisk hormon (ACTH) sekretion der fører til Cushings syndrom
• Antidiuretisk hormon (ADH) sekretion der forårsager syndrom med upassende antidiuretisk hormon (SIADH)
• Serotoninsekretion der fører til karcinoidsyndrom

Ikke-fungerende tumorer: Disse producerer ikke signifikante mængder hormoner.

Nogle paraneoplastiske syndromer (tilstande forårsaget af kræft men ikke ved direkte tumorinvasion) er associeret med LNET, inklusive Lambert-Eaton myastent syndrom og cerebellært syndrom med limbisk encephalitis.

Sådan stadieinddeles disse tumorer

Stadieinddeling af lunge neuroendokrine tumorer følger det samme TNM-system, der bruges til andre lungekræfttyper, som anbefalet af 7. udgave af Union International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC). Dette system gælder for alle typer LNET inklusive typisk karcinoid, atypisk karcinoid, LCNEC og SCLC.

TNM-systemet evaluerer tre aspekter:

• T (Tumor): Størrelse og udbredelse af hovedtumoren
• N (Noder): Om kræft har spredt sig til nærliggende lymfeknuder
• M (Metastase): Om kræft har spredt sig til fjerne organer

Denne stadieinddeling er afgørende, fordi den hjælper med at fastlægge behandlingsmuligheder og forudsige prognose. Alle typer LNET kan metastasere til lymfeknuder og andre organer, selvom sandsynligheden varierer signifikant efter tumortype.

Molekylære og biologiske egenskaber

Forståelse af de molekylære træk ved LNET er blevet stadig vigtigere for diagnostik og behandling. Immunologiske markører hjælper læger med at differentiere mellem tumortyper:

De mest almindeligt anvendte markører inkluderer chromogranin A, synaptophysin, CD56 og neuron-specifikt enolase (NSE). Ki-67 antigenet er særligt nyttigt til at skelne mellem veldifferentierede og dårligt differentierede NET. Forskere har fundet, at overvejelse af Ki-67-niveauer sammen med mitoseindeks og tilstedeværelse af nekrose fører til mere præcis diagnostik.

Nogle studier har identificeret en "højt proliferativ karcinoid" kategori med Ki-67 over 20% men mitoseindeks under 10 per mm². Lokalisationsspecifikke markører inkluderer TTF1 for lunge tumorer, CDX2 for tarntumorer, og ISL og PAX8 for bugspytkirtel- og endetarmstumorer.

Genetiske studier har afsløret vigtige mønstre:

• SCLC tester positiv for TTF1 i over 90% af tilfælde
• TP53 og RB1 genmutationer hjælper med at differentiere LCNEC-subtyper
• RB1-tab forekommer i 80-100% af højgradige NET
• To molekylære subtyper af LCNEC er identificeret: Type I med TP53 og STK11/KEAP1 mutationer (37% af tilfælde), og Type II med TP53 og RB1 inaktivering (42% af tilfælde)

PD-L1, et protein der hjælper kræftceller med at undgå immunsystemet, er tilstede i 10,4% af LCNEC-tilfælde og 5,8% af SCLC-tilfælde, men ikke i bronkielle karcinoidtumorer. Dette har vigtige implikationer for immunoterapibehandlinger.

Andre lovende markører, der undersøges, inkluderer CXCL-12-cytokiner til atypiske karcinoider, stathmin-1 til højgradige tumorer, Nestin til differentiering af LCNEC fra karcinoider og DLL3-genekspression i LCNEC og SCLC.

Blodprøver, der viser lave niveauer af 5-HIAA (et nedbrydningsprodukt af serotonin) sammen med højt chromogranin A, kan indikere dårligere prognose. Inflammationsmarkører som neutrofyl-lymfocyt ratio (NLR) og laktatdehydrogenase (LDH) kan også give prognostiske oplysninger.

Diagnostiske tilgange

Diagnostik af LNET kræver en multifacetteret tilgang. Mere end 40% af tilfældene opdages tilfældigt under rutinemæssige røntgenbilleder af brystkassen. Den gyldne standard for billeddannelse er thorakal computertomografi (CT) med kontrastforstærkning.

Til bedre detektion af veldifferentierede NET har enkeltfotonemissionstomografi med 99mTc-Tektrotyd-sporstof, der sigter mod somatostatinreceptorer, vist sig yderst effektiv. Til lavgradede NET viser 68Ga-DOTANOC positronemissionstomografi (PET-CT) overlegen følsomhed.

18-fluorodeoxyglucose PET-CT er mest nyttig til at påvise lav- og mellemgradede NET med følsomhed svarende til andre PET-teknikker. Somatostatinreceptor PET er særligt værdifuld til identificering af metastatisk sygdom.

Bronkoskopi er yderst nyttig til diagnostik af alle former for NET, især dem med bronkieinvolvering. Det er en sikker procedure og forbliver den mest almindeligt anvendte metode til at opnå vævsprøver til endelig diagnose.

Den diagnostiske proces involverer typisk:

1. Billeddannende undersøgelser for at lokalisere tumoren
2. Biopsi for at opnå vævsprøver
3. Mikroskopisk undersøgelse af en patolog
4. Immunhistokemisk farvning for at identificere specifikke markører
5. Undertiden genetisk testning for at guide behandlingsbeslutninger

Behandlingsmuligheder

Det primære mål for behandling af lokaliseret LNET er fuldstændig kirurgisk fjernelse, når det er muligt. Den specifikke kirurgiske tilgang afhænger af faktorer som tumorstørrelse, placering og type.

For avancerede LNET, der ikke kan fjernes fuldstændigt kirurgisk, inkluderer behandlingsmulighederne:

• Somatostatinanaloger til kontrol af hormonrelaterede symptomer
• Everolimus til progressive tumorer
• Peptidreceptor radionuklidterapi (PRRT) til tumorer, der udtrykker somatostatinreceptorer
• Kemoterapiregimer svarende til dem, der anvendes til småcellet lungekræft
• Immunterapi til tumorer, der udtrykker PD-L1

Behandlingsplanlægning kræver et multidisciplinært team inklusive thorakalkirurger, medicinske onkologer, stråleterapeutiske onkologer, pulmonologer og patologer for at skabe individuelle behandlingsstrategier baseret på tumoregenskaber og patientens generelle helbredstilstand.

Hvad dette betyder for patienter

Denne omfattende gennemgang fremhæver flere vigtige pointer for patienter diagnosticeret med lunge neuroendokrine tumorer:

For det første er det afgørende at forstå, at LNET repræsenterer en divers gruppe af tumorer med vidt forskellig adfærd og prognose. At opnå en præcis diagnose af den specifikke type og grad af tumor er afgørende for at fastlægge den mest passende behandlingstilgang.

For det andet betyder den stigende incidens af disse tumorer, at der rettes mere forskningsopmærksomhed mod at forstå dem og udvikle bedre behandlinger. Den molekylære karakterisering af disse tumorer fører til mere målrettede terapier, der kan forbedre prognosen samtidig med, at bivirkninger reduceres.

For det tredje kræver den komplekse natur af disse tumorer behandling på centre med erfaring i håndtering af neuroendokrine tumorer. Den multidisciplinære tilgang, der involverer flere specialister, sikrer, at alle aspekter af sygdommen behandles helhedsorienteret.

Endelig bør patienter vide, at behandlingsstrategier kontinuerligt udvikler sig, efterhånden som forskningen afslører ny indsigt om disse tumorer. Deltagelse i kliniske forsøg, når det er passende, kan give adgang til banebrydende behandlinger samtidig med, at man bidrager til medicinsk viden.

Studiets begrænsninger

Selvom denne gennemgang giver værdifuld indsigt, er det vigtigt at anerkende dens begrænsninger. Som en litteraturgennemgang snarere end original forskning er den undergivet publiceringsbias - tendensen til, at studier med positive resultater publiceres oftere end dem med negative fund.

De inkluderede studier spænder over fire årtier, hvor diagnostiske kriterier, klassifikationssystemer og behandlingstilgange har udviklet sig betydeligt. Denne heterogenitet gør direkte sammenligninger mellem ældre og nyere studier udfordrende.

Derudover betyder sjældenheden af disse tumorer, at de fleste studier inkluderede relativt små patientantal, hvilket kan begrænse den statistiske styrke af fundene. Mange studier var retrospektive (ser tilbage på eksisterende data) snarere end prospektive (følger patienter fremad i tid), hvilket introducerer potentielle bias.

Endelig betyder de hurtige fremskridt inden for molekylær testning og målrettede terapier, at nogle oplysninger, især vedrørende behandlingstilgange, relativt hurtigt kan blive forældede, efterhånden som ny forskning dukker op.

Patientanbefalinger

Baseret på denne omfattende gennemgang, her er vigtige anbefalinger for patienter:

1. Søg specialiseret behandling: I betragtning af kompleksiteten og sjældenheden af LNET anbefales behandling på centre med ekspertise i neuroendokrine tumorer stærkt.
2. Sikr omfattende testning: Sørg for, at din diagnostiske udredning inkluderer passende immunhistokemisk farvning og potentielt molekylær testning for præcist at klassificere din tumor.
3. Drøft alle behandlingsmuligheder: Baseret på din specifikke tumortype og -stadie, drøft kirurgiske muligheder, medicinske terapier og nye behandlinger som målrettede terapier og immunterapi.
4. Overvej genetisk rådgivning: Da omkring 5% af karcinoidtilfælde er associeret med MEN-1-syndrom, kan genetisk rådgivning være relevant, især hvis du har en familiehistorie med endokrine lidelser.
5. Spørg om kliniske forsøg: Forhør dig om tilgængelige kliniske forsøg, der muligvis giver adgang til lovende nye behandlinger.
6. Søg støtte: Kontakt patientstøtteorganisationer fokuseret på neuroendokrine tumorer for yderligere ressourcer og fællesskabsstøtte.
7. Oprethold opfølgende behandling: Disse tumorer kræver langtidsmonitorering, selv efter succesfuld initial behandling, da nogle kan recidivere år senere.

Kildeinformation

Original artikel titel: Lung neuroendocrine tumors: A systematic literature review (Review)

Forfattere: Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa

Publikation: Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022

Modtaget: 25. juni 2021; Accepteret: 27. juli 2021

DOI: 10.3892/etm.2021.11099

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning og er udviklet for at hjælpe patienter med at forstå kompleks medicinsk information om lunge neuroendokrine tumorer. Konsulter altid dit sundhedsområde for rådgivning skræddersyet til din specifikke situation.