Forståelse af Malignt Pleuralt Mesoteliom: Årsager, Behandlinger og Nyt Håb

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvad er Malignt Pleuralt Mesoteliom?
• Årsager til Mesoteliom
• Typer og Molekylære Træk ved Mesoteliom
• Symptomer og Diagnostik
• Stadieinddeling og Prognose
• Nuværende Behandlingsmuligheder
• Fremtiden for Mesoteliombehandling
• Kliniske Implikationer for Patienter
• Begrænsninger af Nuværende Viden
• Anbefalinger til Patienter
• Kildeinformation

Introduktion: Hvad er Malignt Pleuralt Mesoteliom?

Malignt pleuralt mesoteliom er en aggressiv kræftform, der opstår i lungehinden (pleura). Den udgør 90% af alle mesoteliomtilfælde og opdages typisk i fremskredne stadier. Kun 5-10% af patienterne overlever 5 år efter diagnosen. Selvom asbesteksponering er den primære årsag, spiller andre risikofaktorer som genetiske mutationer også en rolle.

I USA er dødsraten faldet fra 14 per million indbyggere i 2000 til 11 per million i 2015 takket være sikrere arbejdsforhold. Storbritannien rapporterer dog stadig 77 dødsfald per million. På trods af fremskridt i forebyggelse har behandlingsmulighederne ikke fulgt med. Denne gennemgang undersøger, hvorfor nuværende behandlinger har begrænset effekt, og ser på lovende nye tilgange som immunterapi.

Årsager til Mesoteliom

Asbesteksponering er årsagen til de fleste mesoteliomtilfælde. Et banebrydende studie fra 1960'erne i Sydafrika viste, at alle 33 undersøgte patienter havde været udsat for betydelig asbesteksponering. Asbest blev tidligere brugt i vid udstrækning på grund af sin brandmodstand og holdbarhed, men mange lande har nu forbudt det på grund af kræftrisiko. Asbestudvinding fortsætter i Rusland (710.200 tons i 2017), Kazakhstan (192.700 tons) og Brasilien (135.000 tons), med eksport til højforbrugslande som Indien (318.000 tons) og Kina (235.000 tons).

Sygdommen har en latensperiode på 20 til 50 år. Selvom asbestfibre og kronisk inflammation udløser kræft, er de præcise mekanismer stadig uklare. Reaktive oxygenforbindelser skader DNA og forårsager mutationer. Genetiske faktorer spiller også en rolle:

• Germline-mutationer (arvede DNA-ændringer) forekommer hos over 10% af patienterne
• BAP1-genmutationer fremskynder mesoteliomudvikling hos mus og mennesker
• Fejl i DNA-reparationsgener som PALB2 og BRCA1/2 øger risikoen

Typer og Molekylære Træk ved Mesoteliom

Der findes tre hovedtyper med forskellig prognose:

1. Epiteloidt mesoteliom (50-60% af tilfældene): Bedst overlevelsesudsigt
2. Sarkomatoidt mesoteliom (10%): Meget invasivt og resistent over for behandling
3. Bifasisk mesoteliom (30-40%): Blanding af de to typer

Nyere forskning viser, at disse undertyper udgør et spektrum snarere end adskilte kategorier. Molekylære analyser afslører hyppige mutationer i tumorsuppressor-gener:

• BAP1 (manglende i 60% af epiteloide tilfælde)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

Tab af BAP1 er forbundet med præmaligne forandringer, hvilket åbner muligheder for tidlig intervention.

Symptomer og Diagnostik

De fleste patienter søger hjælp sent på grund af langsom vækst i de tidlige stadier. Nøglesymptomer inkluderer:

• Åndenød (på grund af væskeophobning eller lungeindkapsling)
• Brystsmerter (viser tumorinvasion)
• Træthed, vægttab og nattesved

Diagnostikken omfatter billeddannende undersøgelser og vævsprøver:

Trin 1: CT-scanning af brystkassen, undertiden suppleret med PET-CT eller MR-scanning for detaljer.
Trin 2: Analyse af væske (pleurale effusion) eller biopsi. Biopsi er mere pålidelig for sarkomatoide typer.
Trin 3: Immunhistokemiske tests med markører som:

• Positive: Calretinin, Wilms’ tumor 1-antigen
• Negative: Thyroidea transkriptionsfaktor 1 (udelukker lungekræft)

Tab af BAP1-kernefarvning hjælper med at bekræfte diagnosen i 60% af epiteloide tilfælde.

Stadieinddeling og Prognose

Det seneste TNM-system fra International Association for the Study of Lung Cancer (8. udgave) inddeler kræft baseret på:

1. Tumorstørrelse og invasion (T)
2. Lymfeknudeinvolvering (N)
3. Metastaser (M)

Stadieinddeling har dog begrænsninger. Obduktionsstudier afslører skjult spredning til:

• Lymfeknuder (53% af tilfældene)
• Lever (32%)
• Knogler (14%)
• Hjerne (3%)

Den histologiske undertype påvirker overlevelsen markant, men er ikke inkluderet i TNM-systemet. Patienter med epiteloid type overlever typisk længere end dem med sarkomatoid type.

Nuværende Behandlingsmuligheder

Behandlingen afhænger af kræftens stadium, undertype og patientens helbredstilstand. Alle tilgange inkluderer symptombekæmpelse.

Behandling af Pleuralvæske

Dræning af væske (pleurale effusion) lindrer åndenød. Muligheder:

• Midlertidig dræning + talkumindsprøjtning (samme succesrate som kirurgi)
• Permanente katetre
• Kirurgi (højere risiko for komplikationer)

Kirurgi

Kirurgi sigter mod at fjerne synlig tumor, men er ikke helbredende. Fire tilgange:

1. Partiel pleurektomi: Fjerner en del af pleura
2. Pleurektomi-dekortikation: Fjerner den syge pleura
3. Udvidet pleurektomi-dekortikation: Inkluderer fjernelse af diafragma og/eller perikardium
4. Extrapleural pneumonektomi: Fjerner lunge, pleura, diafragma og perikardium

MARS-studiet viste kortere overlevelse med radikal kirurgi (14,4 mod 19,5 måneder uden kirurgi). Det igangværende MARS2-studie tester mindre radikal kirurgi kombineret med kemoterapi.

Stråleterapi

Ingen påvist overlevelsesfordel. SAKK 17/04-studiet fandt ingen forbedring i recidivfri overlevelse efter kirurgi. Stråleterapi bruges undertiden til at forhindre tumorinvasion langs operationssår, men to større studier (PIT og SMART) viste ingen fordel.

Tumorbehandlingsfelter

Denne FDA-godkendte enhed anvender elektriske felter sammen med kemoterapi. Godkendelsen er baseret på en fase 2-studie uden kontrolgruppe, så den sande effektivitet er stadig usikker.

Systemisk Terapi

Førstelinjekemoterapi: Cisplatin + pemetrexed forbedrer overlevelsen til 12,1 måneder mod 9,3 måneder med cisplatin alene (EMPHACIS-studie). Tilføjelse af bevacizumab (MAPS-studie) forlængede overlevelsen til 18,8 måneder, men øgede bivirkninger.

Immunoterapigennembrud: Nivolumab + ipilimumab forbedrede overlevelsen til 18,1 måneder mod 14,1 måneder med kemoterapi (FDA-godkendelse 2020). For recidiverende sygdom forbedrede nivolumab alene overlevelsen med 3 måneder mod placebo (CONFIRM-studie).

Fremtiden for Mesoteliombehandling

Vigtige forskningsområder inkluderer:

• Immunoterapikombinationer (f.eks. checkpoint-hæmmere)
• Vedligeholdelsesbehandling efter indledende kemoterapi
• Vinorelbin-kemoterapistudier (resultater forventes i 2021)
• Målrettet behandling af BAP1 og andre genetiske veje

Forståelse af mesotelioms molekylære heterogenitet kan muliggøre personlig behandling.

Kliniske Implikationer for Patienter

Disse resultater betyder:

• Immunoterapi (nivolumab + ipilimumab) er nu en førstelinjeoption med overlevelsesfordele
• Kirurgiens rolle er usikker—søg en second opinion ved kirurgiske anbefalinger
• Genetisk testning kan afsløre arvede risici (BAP1-mutationer)
• Kliniske studier tilbyder adgang til nye behandlinger

Diskuter altid bivirkninger; f.eks. øger bevacizumab kombineret med kemoterapi bivirkningerne trods beskedne overlevelsesgevinster.

Begrænsninger af Nuværende Viden

Kritiske videnshuller inkluderer:

• Ingen asbestspecifik mutationssignatur identificeret
• Stadieinddelingssystemer misser skjulte metastaser fundet ved obduktion
• Kirurgistudier underpowerede (MARS havde kun 50 deltagere)
• Langtidsdata for immunterapi mangler
• Biomarkører som PD-L1 forudsiger ikke behandlingsrespons

Molekylær heterogenitet gør standardbehandlinger ineffektive.

Anbefalinger til Patienter

Baseret på nuværende evidens:

1. Bekræft diagnosen med biopsi og BAP1-test
2. Diskuter immunoterapi som førstelinjebehandling, hvis egnet
3. Søg specialiserede centre for præcis stadieinddeling
4. Overvej kliniske studier for adgang til nye terapier
5. Behandl symptomer tidligt: Håndter åndenød og smerter proaktivt
6. Genetisk rådgivning: Ved mistanke om BAP1-syndrom i familien

Ved recidiv inkluderer muligheder genoptagelse af platinum-pemetrexed eller vinorelbin.

Kildeinformation

Originalartikeltitel: Perspectives on the Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma
Forfattere: Sam M. Janes, M.D., Ph.D., Doraid Alrifai, M.D., Ph.D., og Dean A. Fennell, M.D., Ph.D.
Journal: The New England Journal of Medicine
Publiceringsdato: 23. september 2021
DOI: 10.1056/NEJMra1912719
Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning fra den originale publikation.