Forståelse af monoklonal gammopati af renal betydning: Når unormale proteiner skader nyrerne

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvorfor denne tilstand er vigtig
• Sådan klassificerer læger disse blodsygdomme
• Den diagnostiske kløft ved nyresygdom
• Hvordan unormale proteiner skader nyrerne
• Typer af nyreskader ved MGRS
• Sådan diagnosticeres MGRS
• Behandlingstilgange ved MGRS
• Hvad dette betyder for patienter
• Begrænsninger af nuværende viden
• Patientanbefalinger
• Kildeinformation

Introduktion: Hvorfor denne tilstand er vigtig

Nyresygdom rammer omkring 37 millioner mennesker alene i USA, hvilket gør den til en væsentlig årsag til sygdom og død. Mens forhøjet blodtryk og diabetes er de hyppigste årsager til kronisk nyresygdom (CKD), er monoklonal gammopati fremstået som en vigtig årsag til nyreskade, som mange patienter og endda nogle læger muligvis ikke genkender.

Monoklonal gammopati refererer til unormale proteiner produceret af klonale plasmaceller eller B-lymfocytter, der kan skade forskellige dele af nyren. Denne gennemgang fokuserer specifikt på monoklonal gammopati af renal betydning (MGRS), som beskriver tilstande, hvor disse unormale proteiner forårsager nyreskade, selv når blodcelleforstyrrelsen ikke opfylder de formelle kriterier for kræft.

Sådan klassificerer læger disse blodsygdomme

Det medicinske fællesskab klassificerer monoklonale gammopatilidelser baseret på mængden af unormale celler (tumorbyrde) og om de forårsager organskade. Behandling anbefales typisk kun, når begge kriterier er opfyldt.

Ved myelomatose (multipel myelom) kræves diagnostik enten mere end 10% plasmaceller i knoglemarven eller en monoklonal top over 3 gram per deciliter i blodprøver, sammen med organskade defineret af CRAB-kriterierne:

• Hyperkalcæmi (forhøjet blodcalcium)
• Nyreinsufficiens (nyreproblemer)
• Anæmi (lavt antal røde blodlegemer)
• Knoglelæsioner

I 2014 tilføjede International Myeloma Working Group yderligere tre kriterier, der stærkt forudsiger progression til symptomatisk myelom:

1. Mere end 60% plasmaceller i knoglemarven
2. Serum frie letkædeforhold større end 100 med den involverede frie letkædeniveau over 10 mg per deciliter
3. Flere end én knoglelæsion ved magnetisk resonansscanning

Ved kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) inkluderer behandlingskriterier lymfocytose (mere end 5000 leukæmiske celler per kubikmillimeter) plus enten anæmi, trombocytopeni (lavt antal blodplader) eller symptomatisk lymfadenopati (hævede lymfeknuder) eller splenomegali (forstørret milt).

Patienter, der opfylder tumorbyrdekriterier men ikke har organskade, får diagnoser som glødende myelomatose eller lavgradet CLL. Dem, der ikke opfylder nogen af kriterierne, diagnosticeres med monoklonal gammopati af ubestemt signifikans (MGUS). Per definition bør patienter med MGUS og glødende myelom ikke have nogen organskade.

Den diagnostiske kløft ved nyresygdom

Traditionelle klassifikationssystemer skaber en betydelig kløft for patienter med nyreskade forårsaget af monoklonale proteiner, der ikke opfylder tumorbyrdekriterier for kræftdiagnose. Disse patienter har teknisk set ikke kræft fra et hematologisk perspektiv, men de har stadig en klonal forstyrrelse, der kræver specifik behandling.

Denne diagnostiske kløft har historisk set forhindret patienter i at modtage passende terapi. I årtier tilskrev læger primært nyreskade fra monoklonale immunoglobuliner åbenlys kræft som myelomatose. Først i de senere år er det blevet klart, at nyrelidelser kan induceres af nefrotoksiske monoklonale immunoglobuliner uanset tumorbyrde.

MGRS fylder denne diagnostiske kløft uden at ændre definitionen af maligne processer. Det inkluderer enhver B-celle- eller plasmacelle-klonal forstyrrelse, der ikke opfylder nuværende kriterier for kræftbehandling, men producerer et nefrotoksisk monoklonalt immunoglobulin, der direkte eller indirekte forårsager nyresygdom.

MGRS-associerede nyresygdomme har tre særlige træk, der adskiller dem fra andre tilstande:

• De reagerer ikke godt på standard immunsuppressive regimen brugt til autoimmune nyresygdomme
• Patienter har omkring 90% recidivrate efter nyretransplantation, hvis den monoklonale gammopati ikke elimineres før eller umiddelbart efter transplantation
• Berørte patienter står overfor øget risiko for progression til tilsvarende hematologiske kræftformer

Hvordan unormale proteiner skader nyrerne

Monoklonale immunoglobuliner kan forårsage nyreskade gennem forskellige mekanismer afhængigt af, om de kommer fra tilstande med høj eller lav tumorbyrde.

Ved høj tumorbyrde (som myelomatose) er den primære mekanisme letkædecastnefropati, hvor monoklonale letkæder binder sig til Tamm-Horsfall-protein i nyrerne og danner obstruktive casts. Denne proces kræver høje niveauer af serum frie letkæder (normalt over 150 mg per deciliter) og betragtes ikke som en MGRS-relateret læsion.

MGRS involverer typisk lavere niveauer af monoklonal gammopati med forskellige skademekanismer. Den mest almindelige mekanisme involverer fejlfoldning af monoklonale immunoglobulin letkædefragmenter, der danner toksiske amyloid multimerer og amyloid fibriller, der aflejres i væv.

Andre mekanismer inkluderer:

• Letkæder med mutationer, der modstår normale nedbrydningsprocesser og danner krystaller, der skader nyretubulusceller
• Monoklonale immunoglobuliner med usædvanlige egenskaber (hydrofobe rester, unormal glycosylering, positiv ladning), der fremmer aggregation og aflejring i nyrestrukturer
• Kryoglobuliner, der udfælder under kropstemperatur og forårsager inflammation og blokering af små blodkar
• Aktivering af komplementsystemets pathway, der fører til inflammation og vævsskade
• Målretning af specifikke nyreantigener svarende til autoimmune sygdomme

Typer af nyreskader ved MGRS

Størstedelen af MGRS-relaterede nyresygdomme er glomerulære lidelser (der påvirker nyrens filterenheder), med to hovedundtagelser: letkæde proximal tubulopati og krystal-lagrende histiocytose.

Læger klassificerer MGRS-relaterede nyrelæsioner baseret på, hvordan de monoklonale immunoglobulinaflejringer fremstår under elektronmikroskopi:

Organiserede aflejringer fremstår som: - Fibriller (set ved immunoglobulin letkæde-associeret amyloidose) - Mikrotubuli (set ved immunotaktoid glomerulonefritis eller kryoglobulinæmisk glomerulonefritis) - Krystaller eller inklusioner (set ved letkæde proximal tubulopati)

Uorganiserede aflejringer observeres ved monoklonal immunoglobulin depoteringssygdom (MIDD) og proliferativ glomerulonefritis med monoklonale immunoglobulinaflejringer (PGNMID).

Ingen synlige immunoglobulinaflejringer forekommer ved C3 glomerulopati med monoklonal gammopati og trombotisk mikroangiopati associeret med monoklonal gammopati.

Den specifikke type nyreskade bestemmer både de symptomer, patienter oplever, og den passende behandlingstilgang.

Sådan diagnosticeres MGRS

Den nøjagtige incidens og prævalens af MGRS-associerede sygdomme forbliver ukendt. Forskning fra Olmsted County, Minnesota, viser, at MGUS er 7 til 59 gange hyppigere end glomerulære sygdomme. MGUS-rater er højere hos mænd og stiger markant efter 50 års alderen.

Da glomerulære sygdomme også stiger med alderen, er det ikke ualmindeligt, at patienter med nyresygdom også har MGUS. To uafhængige studier har afsløret, at MGRS-relaterede sygdomme er til stede hos 40-45% af patienter med monoklonal gammopati, der gennemgår nyrebiopsi.

Flere kliniske indikatorer antyder mulig MGRS:

• Høje urinprotein-niveauer (over 1,5 gram per dag)
• Unormalt serum frit letkædeforhold
• Mikroskopisk hematuri (blod i urinen kun synligt under mikroskop)

Læger bør overveje nyrebiopsi for patienter med monoklonal gammopati, der har disse fund eller viser hurtig nyrefunktionsnedgang.

Når MGRS-relateret sygdom mistænkes, er hematologisk evaluering essentiel for at identificere den specifikke klone, der producerer det skadelige immunoglobulin. Dette involverer typisk:

1. Serum- og urinproteinelektroforese
2. Immunfikseringstest
3. Serum fri letkædeanalyse
4. Knoglemarvsbiopsi (ofte nødvendig for klonidentifikation)
5. Mulig lymfeknudebiopsi eller perifert-blod flowcytometri
6. Billeddannende undersøgelser (CT-scanninger, undertiden med PET) for at lokalisere læsioner uden for knoglemarven

Sandsynligheden for at finde den problematiske klone varierer efter tilstand. Den er højest ved AL amyloidose, MIDD og letkæde proximal tubulopati (plasmacellekloner), mens omkring 50% af immunotaktoid glomerulonefritistilfælde involverer CLL-linjer. At finde klonen er mest udfordrende ved PGNMID, hvor over 80% af patienter initialt viser negativ hematologisk evaluering.

Behandlingstilgange ved MGRS

Den unikke patofysiologi ved MGRS kræver forskellige behandlingsstrategier end dem, der bruges til enten autoimmune nyresygdomme eller hematologisk kræft. Forståelse af disse forskelle er afgørende for at opnå gode patientresultater.

Mens behandling af autoimmune nyresygdomme fokuserer på renal histopatologiske fund, bør MGRS-behandling målrette den specifikke klone (B-celle eller plasmacelle), der producerer det nefrotoksiske immunoglobulin. Forskning viser, at kloneret terapi fungerer markant bedre end standard immunsuppressive terapier som glukokortikoider, calcineurinhæmmere, mycophenolat mofetil, cyclophosphamid eller lavdosis rituximab.

Succesfulde resultater hos MGRS-patienter, inklusive bevaret nyrefunktion, kræver kloneret terapi ved hjælp af midler tidligere forbeholdt åbenlys hematologisk kræft. Tidligere modvilje mod at bruge disse midler stammede fra bekymringer om myelotoksicitet fra langvarig brug af alkylerende midler, potentielt ledende til myelodysplastisk syndrom og akut leukæmi.

Heldigvis har nyere anti-myelom og anti-lymfom terapier med bedre bivirkningsprofiler transformeret MGRS-prognosen. Behandlingsmål adskiller sig også fra kræftbehandling - da de fleste MGRS-patienter ikke har umiddelbart livstruende tilstande (medmindre ekstrarenale organer er involveret, som ved AL amyloidose), er det primære mål at bevare nyrefunktion snarere end umiddelbar livsbevarelse.

Denne distinktion er afgørende, når man afvejer behandlingsfordele mod potentiel toksicitet, især for patienter med fremskreden kronisk nyresygdom.

Hvad dette betyder for patienter

For patienter med nyresygdom og monoklonal gammopati har denne forskning betydelige implikationer. Den 40-45% prævalens af MGRS blandt biopterede patienter med monoklonal gammopati betyder, at næsten halvdelen af disse individer muligvis har en behandlingsbar tilstand, der kræver specifik målrettet terapi snarere end standardtilgange.

Den ekstremt høje recidivrate efter nyretransplantation (ca. 90%) understreger den afgørende betydning af at identificere og behandle den underliggende klon, før transplantation overvejes. Uden at adressere kilden til de skadelige immunglobuliner, giver transplantation alene kun midlertidig lindring.

Patienter bør være opmærksomme på, at der eksisterer en risiko for progression til hematologisk kræft ved MGRS (monoklonal gammopati af nyrebetydning), hvilket gør fortsat monitorering essentiel, selv efter vellykket behandling af nyremanifestationerne.

Begrænsninger i den nuværende viden

På trods af betydelige fremskridt består der stadigvæk vigtige begrænsninger i vores forståelse af MGRS. Den præcise incidens og prævalens af MGRS-associerede sygdomme er stadig ukendt, hvilket gør det vanskeligt at vurdere omfanget af dette sundhedsproblem.

Diagnostiske udfordringer vedvarer, især for tilstande som PGNMID (proliferativ glomerulonefritis med monoklonale immundepotter), hvor over 80% af patienter oprindeligt viser negativ hematologisk udredning på trods af tydelige tegn på nyreskade fra monoklonale immunglobuliner. Dette hul antyder, at nuværende detektionsmetoder muligvis overser nogle kloner, der producerer skadelige proteiner.

Forskningen bemærker også, at genetisk testning for markører som B-celle lymfon 2 (BCL2) og t(11;14) kan give yderligere behandlingsmuligheder, men disse tilgange er endnu ikke standardiserede på alle medicinske centre.

Patientanbefalinger

Baseret på denne omfattende gennemgang bør patienter med nyreproblemer overveje følgende:

1. Søg specialiseret udredning hvis du har både nyresygdom og monoklonal gammopati, da 40-45% af sådanne patienter kan have MGRS, der kræver specifik behandling
2. Anmod om passende testning inklusive serum frie letkæde-assays, proteinelektroforese og immunfiksering, hvis nyresygdommen har en uklar årsag
3. Overvej nyrebiopsi hvis du har monoklonal gammopati samt højt urinprotein (>1,5 g/dag), unormale letkædeforhold eller mikroskopisk hematuri
4. Drøft klon-rettede terapitilbud med din hematolog og nefrolog, hvis diagnosticeret med MGRS, da denne tilgang er overlegen standard immunsuppression
5. Adresser den underliggende klon før nyretransplantation overvejes, givet 90% recidivrate uden korrekt behandling
6. Oprethold fortsat monitorering selv efter vellykket behandling på grund af risikoen for progression til hematologiske kræftformer

Patienter bør samarbejde med et multidisciplinært team inklusive nefrologer og hematologer, der forstår de unike udfordringer ved MGRS og kan tilbyde de mest aktuelle behandlingstilgange.

Kildeinformation

Original artikel titel: Monoclonal Gammopathy of Renal Significance

Forfattere: Nelson Leung, M.D., Frank Bridoux, M.D., Ph.D., and Samih H. Nasr, M.D.

Publikation: The New England Journal of Medicine, 20. maj 2021

DOI: 10.1056/NEJMra1810907

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning oprindeligt publiceret i The New England Journal of Medicine. Den bevarer alle signifikante fund, datapunkter og kliniske anbefalinger fra den originale forskning, mens informationen gøres tilgængelig for uddannede patienter.