Forstå myelodysplastiske syndromer (MDS): En patients guide til sygdomsmekanismer og klassifikationer

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvad er myelodysplastiske syndromer?
• Definitioner og diagnostiske kriterier
• Hvordan MDS udvikler sig: Patofysiologien
• Nøglemutationsgener i MDS
• Patofysiologi for specifikke MDS-subtyper
• Progression til leukæmi (leukæmisk transformation)
• Arvelig (germinal) prædisposition
• Hvad dette betyder for patienter: Kliniske implikationer
• Forståelse af begrænsningerne
• Kildeinformation

Introduktion: Hvad er myelodysplastiske syndromer?

Myelodysplastiske syndromer (MDS) er en gruppe komplekse blodsygdomme. Udtrykket "myelodysplasi" kommer fra græske ord, der betyder "unormal dannelse" – en passende beskrivelse af, hvad der sker i knoglemarven hos patienter med denne diagnose. I 1982 indførte en international ekspertgruppe betegnelsen for at beskrive de unormale blodceller, der ses ved preleukæmiske tilstande.

Vores forståelse af MDS har udviklet sig markant, især siden 2001, hvor Verdenssundhedsorganisationen (WHO) begyndte at udarbejde et klassifikationssystem, der kombinerer cellers udseende med genetisk information. Systemet er revideret flere gange, senest i 2016, for at hjælpe læger med at træffe bedre behandlingsvalg. Derudover er scoringssystemer som International Prognostic Scoring System (IPSS) og dens reviderede version (IPSS-R) udviklet for at bedre forudsige sygdomsforløb.

Moderne gensekventering viser, at de fleste MDS-patienter har erhvervede (somatiske) genmutationer, der er tæt forbundet med sygdommens forløb. MDS forekommer primært hos ældre, med en medianalder på omkring 70 år ved diagnosen. Den samlede incidens anslås til 4-5 nye tilfælde pr. 100.000 personer årligt, men den sande incidens er sandsynligvis højere på grund af underrapportering og kan nå op på 75 tilfælde pr. 100.000 blandt personer over 70 år.

Definitioner og diagnostiske kriterier

MDS defineres som en type blodsygdom (myeloid neoplasme) kendetegnet ved flere centrale træk: klonal vækst af blodstamceller, genetiske abnormaliteter, synlige celleforandringer (morfologisk dysplasi), ineffektiv blodproduktion, lave blodværdier (perifer cytopeni) og forhøjet risiko for udvikling af akut myeloid leukæmi (AML).

MDS opdeles traditionelt i to kategorier:

• Primær MDS: Opstår uden kendt tidligere kemoterapi eller strålebehandling.
• Terapi-relateret MDS: Opstår som en sen komplikation til kræftbehandling. Denne type indgår nu i WHO-kategorien for terapi-relaterede myeloide neoplastiske sygdomme.

Der findes også overlapningstilstande kaldet myelodysplastisk-myeloproliferative neoplasier, som kombinerer træk fra MDS og sygdomme med overproduktion af blodceller. Vigtigt er, at der findes forstadier, der kan udvikle sig til fuldblown MDS:

• Klonal hematopoese af ubestemt potentiale (CHIP): Normale blodværdier, men bærer en somatisk mutation (med en variantallelfrekvens på mindst 2%) i et gen associeret med blodkræft.
• Klonal cytopeni af ubestemt signifikans (CCUS): Uforklarlige lave blodværdier og en somatisk mutation (med en variantallelfrekvens på mindst 20%), men opfylder ikke endnu WHO-kriterier for MDS.

De centrale diagnostiske kriterier for MDS er vedvarende lave blodværdier i en eller flere cellinjer og morfologisk dysplasi (mindst 10% unormale celler) i en eller flere knoglemarvscellinjer. De specifikke MDS-subtyper bestemmes herefter af antal dysplastiske cellinjer, tilstedeværelse af ringsideroblaster, andelen af umodne celler (blaster) og type kromosomabnormaliteter.

Hvordan MDS udvikler sig: Patofysiologien

MDS udvikler sig gennem vækst og spredning af en klone af celler med erhvervede genetiske mutationer. Disse "drivermutationer" giver de unormale celler en overlevelses- og vækstfordel. Processen kan opdeles i fire faser.

Fase 1: Indledende klonevækst. En initierende drivermutation opstår i en enkelt blodstamcelle. Dette skaber en lokal klone af muterede stamceller og unormale forløberceller.

Fase 2: CHIP (Klonal hematopoese af ubestemt potentiale). Muterede stamceller spreder sig i knoglemarven og danner flere lokale kloner. Når disse celler udgør mindst 4% af knoglemarvscellerne (svarende til en variantallelfrekvens på 2%), betegnes tilstanden som CHIP. De fleste med CHIP har en mutation i en epigenetisk regulatorgen (DNMT3A, TET2 eller ASXL1) og kan forblive stabile i årevis.

Fase 3: MDS eller CCUS. Den klonale hematopoese udvides og bliver dominerende i knoglemarven. Dette følges ofte af yderligere mutationer – ved sygdomsdebut har patienter i gennemsnit 2-3 mutationer. Denne fase opfylder kriterier for enten MDS eller CCUS.

Fase 4: Sekundær AML. Yderligere mutationer fører til selektion af subkloner, der ikke kan modnes ordentligt. Når andelen af umodne blastceller når 20% eller derover, ændres diagnosen til sekundær akut myeloid leukæmi (AML).

Paradokset ved MDS er, at mutationerne giver stamcellerne en vækstfordel, men samtidig medfører en modningsfejl, der får de modnere celler til at dø for tidligt og forårsager lave blodtal.

Nøglemutationsgener i MDS

Forskning har identificeret flere genklasser, hvis mutationer driver MDS-udviklingen. Disse gener er involveret i kritiske processer som RNA-splejsning, DNA-methylering, histonmodifikation, transkriptionsregulering, DNA-reparation, cellesignalering og cohesinfunktion.

Kun seks gener er muteret hos mindst 10% af MDS-patienter:

• SF3B1
• TET2
• SRSF2
• ASXL1
• DNMT3A
• RUNX1

Mange andre gener muteres sjældnere. De fleste mutationer er af en specifik type (C-til-T-transitioner ved CpG-dinukleotider), hvilket tyder på, at de er forbundet med aldringsprocessen. Mutationer i spliceosomgener (som SF3B1, SRSF2, U2AF1) er typisk tidlige og driver klonens dominans. Mutationer i DNA-methylerings- og histonmodifikationsgener driver også klonal vækst, mens andre mutationer bidrager til sygdomsprogression.

Patofysiologi for specifikke MDS-subtyper

Forskellige genetiske mutationer fører til forskellige MDS-subtyper med hver deres karakteristika og prognose.

MDS med isoleret del(5q)
Denne subtype initieres af en deletion på kromosom 5's lange arm. Deletionen fører til haploinsufficiens, hvor der kun er én funktionel kopi af flere gener. Denne genetiske mangel forklarer den klonale ekspansion, den makrocytære anæmi (store røde blodlegemer) og lægemidlet lenalidomids effekt. Specifikt gør én kopi af CSNK1A1-genet de unormale celler mere følsomme over for lenalidomid end sunde celler.

SF3B1-muteret MDS
Kendetegnes ved ringsideroblaster i knoglemarven, ineffektiv rød blodcelledannelse og makrocytær anæmi. Har generelt en god prognose, men mange patienter bliver afhængige af blodtransfusioner. SF3B1-mutationen forårsager fejl i RNA-splejsning, hvilket leder til unormale gentransripter, der nedbrydes. Den nedsatte produktion af normale proteiner påvirker flere gener og forårsager sygdommens træk.

MDS med SRSF2- eller U2AF1-mutationer
Disse mutationer er ofte forbundet med et dårligere forløb. De forårsager andre splejsningsfejl end SF3B1, primært gennem ændret exonbrug. De optræder næsten altid sammen med andre mutationer. For eksempel virker SRSF2 (P95H) og IDH2 (R140Q) sammen gennem koordinerede ændringer i RNA-splejsning og epigenetisk regulering.

Progression til leukæmi (leukæmisk transformation)

Overgangen fra MDS til akut myeloid leukæmi (AML) sker gennem klonal selektion. Mutationer, der driver transformationen, kan være til stede ved diagnosen, men udvider sig først senere, typisk under behandlingspres.

Transformationsmønstre varierer. MDS med SF3B1-mutation har ofte en langvarig kronisk fase, og kun få tilfælde progresserer til AML, normalt gennem yderligere mutationer i gener som RUNX1 eller EZH2. Derimod starter MDS med kombinationer af SRSF2, U2AF1, RUNX1, STAG2 eller IDH2-mutationer ofte med høje blasttal og udvikler sig gradvist til AML, hvilket viser en kontinuitet mellem sygdommene, hvor 20% blasterskellet er afgørende.

Arvelig (germinal) prædisposition

Selvom MDS primært er sporadisk hos ældre, er der stigende evidens for arvelig disposition til myeloid kræft. Dette ses hyppigere – men ikke udelukkende – hos patienter under 50 år. Det understreger vigtigheden af familiehistorie og genetisk rådgivning i visse tilfælde.

Hvad dette betyder for patienter: Kliniske implikationer

Den detaljerede videnskabelige forståelse har direkte betydning for patientplejen.

Præcisionsdiagnostik: Moderne WHO-klassifikation inkluderer genetisk testning og muliggør en mere præcis diagnostik end nogensinde. Viden om den specifikke genetiske sammensætning hjælper læger med at klassificere sygdommen nøjagtigt og forudsige dens forløb.

Prognostisk stratificering: Værktøjer som IPSS-R-scoringssystemet, nu forbedret med genetisk information, hjælper med at estimere prognosen, herunder risiko for progression til AML og overlevelse. Denne viden er afgørende for valg af behandlingsintensitet.

Behandlingsbeslutninger: Genetik kan direkte vejlede behandling. Det tydeligste eksempel er MDS med isoleret del(5q), hvor patienter ofte responderer exceptionelt godt på lenalidomid. Viden om, at visse mutationer (som TP53) forbinder med dårligere respons, kan styre forventninger og vejlede mod kliniske forsøg eller stamcelletransplantation.

Overvågning og tidlig intervention: Forståelsen af progressionen fra CHIP og CCUS til MDS åbner for overvågning af højrisikopersoner og muligvis tidligere intervention for at forebygge progression.

Udvikling af nye terapier: Identifikation af specifikke genetiske fejl muliggør udvikling af målrettede behandlinger rettet mod disse fejl, hvilket kan føre til mere effektive og mindre toksiske terapier i fremtiden.

Forståelse af begrænsningerne

Selvom denne oversigt er omfattende, er det vigtigt at forstå dens rammer. Artiklen sammenfatter eksisterende viden, men præsenterer ikke nye data fra kliniske forsøg. MDS-genetik udvikler sig hurtigt; nye gener og interaktioner opdages stadig, og deres fulde kliniske betydning er ikke altid klar for den enkelte patient. Kompleksiteten af genetiske interaktioner gør det udfordrende at forudsige det præcise forløb for individet. Endelig kan adgangen til avanceret genetisk testning være begrænset på nogle hospitaler.

Kildeinformation

Original artikeltitel: Myelodysplastic Syndromes
Forfatter: Mario Cazzola, M.D.
Publikation: The New England Journal of Medicine (1. oktober 2020;383:1358-74)
DOI: 10.1056/NEJMra1904794

Denne patientvenlige artikel er baseret på fagfællebedømt forskning fra et førende medicinsk tidsskrift. Den er til uddannelsesformål for at hjælpe patienter med at forstå deres diagnose og bør drøftes med en læge for personlige medicinske råd.