Forståelse af systemisk letkæde-amyloidose: Årsager, symptomer og nye behandlinger

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Hvad er AL-amyloidose?
• Sådan udvikler AL-amyloidose sig i kroppen
• Hvor almindelig er AL-amyloidose?
• Symptomer og klinisk præsentation
• At få en præcis diagnose
• Stadieinddeling og prognostiske forudsigelser
• Behandlingstilgange og behandling
• Støttende behandling af symptomer
• Konklusion og fremtidige retninger
• Kildeinformation

Introduktion: Hvad er AL-amyloidose?

Systemisk immunoglobulin letkæde-amyloidose (AL-amyloidose) er en alvorlig sygdom, hvor unormale proteiner ophobes i organer og væv, hvilket forårsager progressiv skade og organsvigt. Over de sidste fire årtier har behandlingstilgange gennemgået store forandringer, der har ført til markant og stabil fremgang i patienters udfald.

Væsentlig fremgang er opnået gennem behandlinger rettet mod den underliggende plasmacelleforstyrrelse, hovedsageligt tilpasset fra multipelt myelombehandlinger. Det sidste årti har set bemærkelsesværdige fremskridt, der har skabt håb blandt patienter med AL-amyloidose. Denne gennemgang fokuserer på nylige fremskridt i forståelsen af sygdommens udvikling, dens kliniske træk, risikostratificeringsmetoder og terapeutiske fremskridt.

Amyloidose omfatter en gruppe sygdomme udløst af fejlfoldning af et opløseligt forløberprotein. Denne fejlfoldning fører til dannelse af oligomerer, aggregater og amyloidfibriller karakteriseret ved plisserede β-plader, som aflejres ekstracellulært i forskellige organer og væv. Resultatet er progressiv organdysfunktion, organsvigt og til sidst død.

Organdysfunktion opstår på grund af arkitekturforstyrrelse forårsaget af amyloidaflejringer, direkte cytotoksiske effekter fra proteinaggregater eller oligomerer, eller begge dele. I alt 42 opløselige forløber-amyloidogene proteiner, der kan danne ekstracellulære amyloidfibriller, er identificeret til dags dato.

Sådan udvikler AL-amyloidose sig i kroppen

Det definerende træk ved systemisk amyloidose er unormal foldning af et normalt opløseligt forløberprotein. Ved AL-amyloidose skyldes den unormale foldning enten en proteolytisk hændelse eller en aminosyresekvens, der gør en immunoglobulin letkæde termodynamisk og kinetisk ustabil, hvilket fører til selvaggregering.

Disse aggregater interagerer med glykosaminoglykan og serum amyloid P-protein, hvilket fremmer fibrildannelse og stabiliserer amyloidaflejringer i væv. Dette forstyrrer vævsarkitekturen og forårsager i sidste ende organdysfunktion. Ny evidence fra laboratoriemodeller antyder, at amyloidogene forløberaggregater også har direkte cytotoksiske effekter, der bidrager til organdysfunktion.

AL-amyloidose er typisk associeret med en plasmacelleforstyrrelse, der producerer lambda immunoglobulin letkæder i 75-80% af tilfældene og kappa letkæder i de resterende 20-25%. Den kromosomale translocation t(11;14), som bringer immunoglobulin sværkædelokus og oncogenet cyclin D1 sammen, er karakteristisk for AL-amyloidose og forekommer i cirka 50% af tilfældene.

Somætiske mutationer i IGLV-gruppen af gener, der koder for letkædens variable region, nedsætter proteinstabilitet, hvilket letter amyloidfibrildannelse. Denne proces involverer flere trin:

1. Klonale plasmaceller i knoglemarven udskiller antistoffer og frie letkæder i cirkulationen
2. Letkæder fejlfolder og oligomeriserer
3. Oligomerer aggregerer til cross-β amyloidfibriller
4. Disse fibriller aflejres i væv og forårsager organskade

Hvor almindelig er AL-amyloidose?

Epidemiologiske data om AL-amyloidose er begrænsede, primært på grund af fraværet af omfattende populationsdatabaser. Forekomsten af denne sygdom har tendens til at stige med stigende alder. I Olmsted County-projektet i Minnesota var den samlede incidensrate for AL-amyloidose 8,9 tilfælde pr. 1 million personår mellem 1950 og 1989.

Dette steg til 10,5 tilfælde pr. 1 million personår mellem 1970 og 1989 og steg yderligere til 12,0 tilfælde pr. 1 million personår mellem 1990 og 2015. En beregnet rå incidensrate på 10,4 tilfælde pr. 1 million personår blev rapporteret på tværs af 38 lande.

Pr. 2018 var cirka 74.000 tilfælde af AL-amyloidose diagnosticeret globalt i de foregående 20 år. Den estimerede incidens var 10 tilfælde pr. 1 million indbyggere, og den estimerede 20-års prævalens var 51 tilfælde pr. 1 million indbyggere.

En virkelighedsnær undersøgelse baseret på en amerikansk sundhedsdatabas viste en signifikant stigning i prævalensen af AL-amyloidose fra 15,5 tilfælde pr. 1 million indbyggere i 2007 til 40,5 tilfælde pr. 1 million indbyggere i 2015, mens incidensraten forblev stabil og varierede fra 9,7 til 14,0 tilfælde pr. 1 million personår.

Symptomer og klinisk præsentation

I de fleste tilfælde karakteriseres AL-amyloidose som en hurtigt progressiv sygdom med forskellige kliniske syndromer. Almindelige uspecifikke symptomer inkluderer træthed og vægttab; organspecifikke symptomer fører dog ofte til diagnosen. Diagnostiske forsinkelser opstår på grund af lav bevidsthed blandt klinikere.

Nyrerne er almindeligt påvirkede ved AL-amyloidose (hos 60-70% af patienterne). Nyreeffekter manifesterer sig typisk som:

• Nefrotisk proteinuri (alvorligt proteinstab i urin)
• Hypoalbuminæmi (lavt blodproteinniveau)
• Sekundær hyperlipidæmi (forhøjede blodfedtstoffer)
• Ødem (hævelse)

Hjertet er også hyppigt involveret (hos 70-80% af patienterne), og hjerteinvolvering er den førende dødsårsag. Tidlige tegn inkluderer lav spænding på elektrokardiografi og koncentrisk ventrikelfortykkelse på ekkokardiografi sammen med diastolisk dysfunktion. Patienter med kardial AL-amyloidose har risiko for udvikling af atrielle tromber og tromboemboliske komplikationer.

Nervesystemsymptomer inkluderer småfiberneuropati og autonom dysfunktion, manifesteret som:

• Gastrointestinale motilitetsforstyrrelser
• Tidlig mæthedsfølelse
• Tørre øjne og mund
• Orthostatisk hypotension (blodtryksfald ved oprejst stilling)
• Neurogen blære

Andre karakteristiske fund inkluderer makroglossi (forstørret tunge) hos cirka 10-20% af patienterne, periorbital ekchymose (vaskøjne) og forstørrelse af submandibulære kirtler. Leverinvolvering forårsager kolestase og hepatomegali, mens miltinvolvering manifesterer sig som funktionel hyposplenisme.

At få en præcis diagnose

Uspecifikke symptomer knyttet til AL-amyloidose bidrager ofte til diagnostiske forsinkelser. Overvejelse af AL-amyloidose er afgørende hos patienter med uforklarlig proteinuri, restriktiv kardiomyopati, perifer neuropati med autonome træk, karpaltunnelsyndrom i begge håndled eller hepatomegali uden billeddannelsesabnormiteter.

Diagnosen af AL-amyloidose kræver evidens for amyloidaflejringer i væv og evidens for en plasmacelledyskrasi. Vævsamyloidaflejringer viser grøn dobbeltbrydning ved farvning med Congorødt og betragtning med polariseret lysmikroskopi. Finknapsaspiration af abdominalt fedt er en simpel procedure, der er positiv for amyloidaflejringer hos cirka 70-75% af patienter med AL-amyloidose.

Hvis den kliniske mistanke er høj og abdominal fedtaspiration er negativ, kan biopsi af et påvirket organ være nødvendig. Undersøgelse af prøver fra både abdominalt fedt og knoglemarvsbiopsier identificerer 85% af patienter med AL-amyloidose.

Efter vævsdiagnose kræver bekræftelse påvisning af en plasmacelledyskrasi gennem:

• Serum- eller urinimmunofixationselektroforese
• Immunoglobulin fri letkædeassay
• Tilstedeværelse af lambda- eller kappa-restriktive plasmaceller i knoglemarv

Kardial billeddannelse er afgørende for vurdering. Ekkokardiografi med strain-billeddannelse og Doppler-teknikker identificerer tidlige tegn, mens kardial magnetisk resonansbilleddannelse giver information om myokardietykkelse og ekstracellulært volumen. Avancerede teknikker som massespektrometri er vigtige for at bekræfte proteinunderenheden og skelne mellem forskellige typer amyloidose.

Stadieinddeling og prognostiske forudsigelser

Overlevelsen af patienter med systemisk AL-amyloidose er stærkt afhængig af alvorligheden af kardial dysfunktion ved diagnosen. Patienter diagnosticeret sent i den kliniske forløb (når hjerteskade ofte er fremskreden) har en median overlevelse på 3-6 måneder, mens patienter uden hjerteinvolvering kan overleve i mange år.

Flere stadieinddelingssystemer bruger biomarkører for plasmacelledyskrasi og kardial og nyreinvolvering til at forudsige udfald:

Mayo Clinic 2004 stadieinddelingssystem:

• Stadie I: Hverken troponin T >0,035 ng/ml eller NT-proBNP >332 pg/ml - Reference risiko
• Stadie II: En markør over cut-off - 2,5 gange højere dødsrisiko
• Stadie III: Begge markører over cut-off - 6,7 gange højere dødsrisiko

Mayo Clinic 2012 stadieinddelingssystem (tilføjede dFLC >180 mg/liter):

• Stadie I: 0 markører over cut-off - Reference risiko
• Stadie II: 1 markør over cut-off - 1,7 gange højere risiko
• Stadie III: 2 markører over cut-off - 4,1 gange højere risiko
• Stadie IV: 3 markører over cut-off - 6,3 gange højere risiko

Europæisk modificering (2013) identificerede meget højrisikopatienter med NT-proBNP >8500 pg/ml, som har 11,1 gange højere dødsrisiko. Boston University-systemet (2019) forudsiger median overall overlevelse fra >12 år for stadie I til 1 år for stadie IIIb.

Et renalt stadieinddelingssystem bruger estimeret glomerulær filtrationsrate <50 ml/min/1,73 m² og urinproteinudskillelse >5 g/24 timer til at forudsige 2-års risiko for dialyse:

• Stadie I: Begge kriterier under cut-off - 0-3% risiko
• Stadie II: Et kriterium over cut-off - 11-25% risiko
• Stadie III: Begge kriterier over cut-off - 60-75% risiko

Behandlingstilgange og behandling

Væsentlige stigninger i overlevelsesrater er observeret blandt patienter med AL-amyloidose. En longitudinal naturhistoriestudie spændende over 40 år afslørede en konsekvent forbedring i overlevelse over tid, med 5-års overall overlevelse stigende fra 20% i 1970'erne til 45% i 2000'erne og overstigende 60% i den nuværende æra.

Behandlingsmål inkluderer at opnå hurtig og dyb hematologisk respons (reduktion i unormale letkæder) og organrespons. Dybden af hematologisk respons korrelerer med forbedret organfunktion og overlevelse. Komplet hematologisk respons er associeret med de bedste udfald, med median overall overlevelse ikke nået ved 10 år.

Nuværende behandlingstilgange inkluderer:

1. Kemoterapiregimer rettet mod plasmaceller
2. Proteasomhæmmere (såsom bortezomib)
3. Immunmodulerende lægemidler
4. Monoklonale antistoffer
5. Stamcelletransplantation for kvalificerede patienter

Nylige fremskridt inkluderer nye agenser, der specifikt målretter amyloidaflejringer, og brugen af kombinationsbehandlinger, der har forbedret responsrater signifikant. Introduktionen af daratumumab, et monoklonalt antistof, har vist særligt lovende resultater i nylige kliniske forsøg.

Støttende behandling af symptomer

Støttende behandling er afgørende for at håndtere symptomer og forbedre livskvaliteten hos patienter med AL-amyloidose. Specifikke støttende tiltag omfatter:

Ved væskeophobning: Saltbegrænsning og sløyfedrivende midler (loop-diuretika)
Ved ortostatisk hypotension: Adfærdsændringer, lårlange strømper og medicinsk behandling inklusive midodrin, pyridostigmin eller droxidopa
Ved neuropati: Gabapentin, pregabalin, serotonin-noradrenalin-genoptagelseshæmmere (duloxetin eller venlafaxin) og smertestillende midler
Ved diarré: Loperamid, diphenoxylat-atropin, opiumtinktur, octreotid og test for tyndtarmsbakteriel overvækst
Ved underernæring: Ernæringsstøtte og monitorering

Disse støttende tiltag hjælper med at håndtere symptomer, mens patienter gennemgår behandling for den underliggende plasmacellelidelse.

Konklusion og fremtidige retninger

Behandlingen af patienter med systemisk AL-amyloidose har gennemgået store forandringer over de sidste fire årtier, hvilket har ført til markante fremskridt i resultaterne. Der er opnået betydelige fremskridt inden for forståelse af sygdomsmekanismer, forbedring af diagnostisk nøjagtighed, udvikling af sofistikerede stagingssystemer og implementering af effektive behandlingsformer.

Nuværende forskning fortsætter med at fokusere på udvikling af nye terapier, der målretter både plasmacelleklonen og amyloidaflejringerne direkte. Fremtiden for AL-amyloidosebehandling ser lovende ud med igangværende kliniske forsøg, der undersøger nye lægemidler og kombinationsbehandlinger.

Tidlig diagnosticering forbliver afgørende for at forbedre resultater, da hjerteaffektion ved diagnosticering signifikant påvirker overlevelsen. Øget bevidsthed blandt sundhedsprofessionelle og patienter om tegn og symptomer på AL-amyloidose er essentiel for at reducere diagnostiske forsinkelser.

Med fortsat forskning og kliniske fremskridt forbedres prognosen for patienter med AL-amyloidose kontinuerligt, hvilket giver håb om bedre livskvalitet og længere overlevelse for dem, der er ramt af denne alvorlige sygdom.

Kildeinformation

Original artikel titel: Systemic Light Chain Amyloidosis
Forfattere: Vaishali Sanchorawala, MD
Publikation: The New England Journal of Medicine, 27. juni 2024
DOI: 10.1056/NEJMra2304088

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning fra The New England Journal of Medicine. Den bevarer alle originale data, statistikker og kliniske oplysninger, samtidig med at indholdet gøres tilgængeligt for patienter og pårørende.