Brug af blodprøver til at forudsige behandlingsrespons og resistens ved brystkræft

Indholdsfortegnelse

• Introduktion: Udfordringen ved behandlingsresistens
• Præcisionsonkologi og brystkræftbehandling
• Sådan virker CDK4/6-hæmmere, og hvorfor opstår resistens
• Væskebiopsi: Et minimalt invasivt alternativ til vævsbiopsier
• Genetiske biomarkører i blod til forudsigelse af behandlingsrespons
• Fremtiden: Epigenetiske biomarkører i væskebiopsier
• Konklusion og kliniske implikationer
• Kildeinformation

Introduktion: Udfordringen ved behandlingsresistens

Brystkræft er den hyppigst diagnosticerede kræftform hos kvinder globalt, hvor cirka 70 % af tilfældene er østrogenreceptor-positive (ER+) og human epidermal vækstfaktorreceptor 2-negative (HER2-). Selvom screeningsprogrammer har bidraget til tidligere opdagelse i mere behandlingsvenlige stadier, står patienter over for en livslang risiko for metastatisk recidiv. Når brystkræft spreder sig til fjerntliggende organer, bliver den typisk uhelbredelig, på trods af tilgængelige behandlinger.

Over det seneste årti har CDK4/6-hæmmere kombineret med endokrin terapi forandret behandlingen af ER+/HER2- metastatisk brystkræft markant. Tre lægemidler i denne klasse—abemaciclib, palbociclib og ribociclib—har vist betydelige kliniske fordele i store studier, med forbedringer i responsrater, progressionsfri overlevelse, livskvalitet og samlet overlevelse for patienter med fremskreden sygdom.

Behandlingsresistens forbliver dog en stor udfordring. Cirka en minoritet af patienter oplever intrinsik resistens med sygdomsprogression inden for seks måneder efter behandlingsstart. Selv patienter, der oprindeligt responderer godt, udvikler uundgåeligt erhvervet resistens over tid, med en median progressionsfri overlevelse på mellem 23,8 og 28,2 måneder i første-linies metastatisk behandling.

Dette presserende kliniske problem understreger behovet for biomarkører, der kan forudsige, hvilke patienter der vil drage fordel af CDK4/6-hæmmere, og som kan opdage resistens tidligt. Mens forskere har undersøgt vævsbaserede biomarkører omfattende, forbliver den eneste klinisk tilgængelige prædiktor den grundlæggende brystkræftsubtype (ER+/HER2-). Tumorheterogenitet og vanskeligheder med at skelne endokrin resistens fra CDK4/6-hæmmerresistens har kompliceret biomarkøropdagelse.

Præcisionsonkologi og brystkræftbehandling

Præcisionsonkologi bruger molekylær information fra en patients kræft til at optimere og individualisere behandlingstilgange. Denne strategi hjælper klinikere med at vælge de mest effektive behandlinger og samtidig minimere bivirkninger på sunde celler. Molekylære biomarkører inddeles i to hovedkategorier: prognostiske biomarkører, der forudsiger sygdomsforløb uanset behandling, og prædiktive biomarkører, der indikerer, hvordan en patient vil respondere på specifikke terapier.

Nuværende brystkræftbehandlinger giver fremragende eksempler på biomarkør-dirigeret præcisionsonkologi:

• OncotypeDx: En kommerciel 21-gens test for ER+ tidligstadiet brystkræft, der beregner en recidivscore, der angiver sandsynligheden for recidiv uden kemoterapi
• MammaPrint: Et microarray-assay, der bruger 70 gener til at klassificere patienter efter recidivrisiko
• HER2-status: Bestemmer, om patienter vil drage fordel af HER2-målrettede lægemidler som trastuzumab
• Hormonreceptorstatus: Identificerer tumorer, der sandsynligvis vil respondere på endokrin terapi

Resistens over for endokrin terapi kan udvikles gennem forskellige mekanismer, herunder genetiske ændringer af ESR1, forøget aktivitet af cyklinafhængige kinaser (CDK'er), aktivering af signalleringsveje som PI3K og RAS, eller nedsatte niveauer af proteiner, der hæmmer CDK'er, som p16, p21 og p27. Mange af disse resistensveje konvergerer mod cyklin D-CDK4/6-aksen, hvilket forklarer, hvorfor kombinationen af endokrin terapi med CDK4/6-hæmmere har vist sig så succesfuld for ER+/HER2- metastatisk brystkræft.

Sådan virker CDK4/6-hæmmere, og hvorfor opstår resistens

Cyklin D-CDK4/6-Retinoblastomprotein (Rb)-vejen regulerer cellcyklusprogression fra G1 til S-fase. I normal cellefunktion forbliver Rb ufosforyleret og bundet til E2F-transkriptionsfaktorer, hvilket holder dem inaktive. Når passende vækstsignaler forekommer, indtræder celler i G1-fasen, hvilket leder til cyklin D-ekspression. Cyklin D binder derefter til CDK4/6 og danner en aktiv kompleks, der fosforylerer Rb.

Denne fosforylering får Rb til at ændre form og frigive E2F-transkriptionsfaktorer, der driver indtræden i S-fasen og yderligere cellcyklusprogression. Cyklin D-CDK4/6-komplekset aktiverer også FOXM1-transkriptionsfaktoren, hvilket fremmer fremskridt gennem senere cellcyklusfaser (G2/M). ER+ brystkræft er stærkt afhængig af denne intakte vej, da østrogen driver cyklin D1-ekspression, hvilket i sidste ende inducerer celledeling gennem CDK4/6-signalering.

CDK4/6-hæmmere virker ved at binde ATP-domænet af CDK4/6, hvilket standser progression fra G1 til S-fase og forhindrer kræftcelledeling. Resistensmekanismer forbliver dog ufuldstændigt forstået, og den kliniske relevans af mange mekanismer identificeret i laboratoriestudier er endnu ikke bekræftet.

Kendte resistensmekanismer inkluderer:

• Amplifikation af cyklin D-CDK4/6-vejmedlemmer
• Nedregulering af CDK4/6-repressorproteiner som p21 og p27
• Ændringer i RB1, FAT1 eller signalleringsveje som PI3K/AKT/mTOR og KRAS, der omgår G1/S-checkpointet

Disse ændringer tillader kræftceller at fortsætte deling på trods af CDK4/6-hæmmerbehandling, hvilket i sidste ende leder til behandlingsfiasko.

Væskebiopsi: Et minimalt invasivt alternativ til vævsbiopsier

Væskebiopsitilgange er fremstået som lovende alternativer til traditionelle vævsbiopsier for at opnå molekylær information om kræft. Mens vævsbiopsier kræver invasive procedurer, der ikke altid er gennemførlige afhængigt af tumorplacering og patientens helbredstilstand, kan væskebiopsier omgå disse begrænsninger ved at detektere tumorafledt materiale i let tilgængelige kropsvæsker.

For de fleste applikationer fungerer perifert blodplasma som den foretrukne væske til væskebiopsi. Selvom dette tidligere udgjorde udfordringer for detektion af hjernetumorer på grund af blod-hjerne-barrieren, har nyere teknologier forbedret detektionsfølsomheden. Andre væsker kan være mere informative for specifikke kræfttyper, herunder spyt for mundhulekræft, urin for blærekræft og cerebrospinalvæske for hjernetumorer.

Væskebiopsier kan analysere forskellige tumorkomponenter, herunder:

• Cirkulerende tumorceller (CTC'er) - intakte kræftceller i blod
• Cellefrit DNA (cfDNA) - DNA-fragmenter cirkulerende i blod
• Extracellulære vesikler - små partikler frigivet af celler
• Cellefrit RNA - RNA-molekyler i cirkulation

Denne gennemgang fokuserer på cirkulerende tumor-DNA (ctDNA), som indeholder tumorafledt genetisk og epigenetisk information frigivet i blodbanen, når kræftceller dør. ctDNA repræsenterer typisk en lille fraktion (undertiden <0,01 %) af den samlede cellefrie DNA-pulje, hvor det meste af det resterende DNA kommer fra blodceller og andre væv.

ctDNA-niveauer varierer baseret på tumorstørrelse, stadium, placering, behandlingsstatus og hvor let tumorceller frigiver DNA i cirkulation. Når det er i blodbanen, fjernes ctDNA hurtigt med en halveringstid mellem 16 minutter og 2 timer gennem forskellige mekanismer, herunder enzymdegredering, immuncelforbrug og nyrefiltration. Denne hurtige omsætning gør det muligt for ctDNA at give et "real-time" billede af en patients sygdomsstatus.

Analyse af ctDNA gennem væskebiopsi kunne vise sig værdifuld på flere stadier af CDK4/6-hæmmerbehandling:

1. Prognostisering - forudsigelse af sygdomsudfald
2. Behandlingspersonalisering - bestemmelse af hvilke patienter der skal modtage CDK4/6-hæmmere eller yderligere lægemidler
3. Behandlingsmonitorering - opfølgning af respons på terapi
4. Resistensdetektion - tidlig identifikation af opstående behandlingsresistens

Klinikere kan analysere ctDNA ved hjælp af polymerasekædereaktion (PCR), som undersøger enkelte gener, eller next-generation sekventering (NGS), som profilerer dusinvis til hundredvis af gener simultant. For ER+/HER2- fremskreden brystkræft detekterer therascreen PIK3CA RGQ PCR-kittet allerede PIK3CA-mutationer for at guide behandling med PI3Kα-hæmmere som alpelisib. NGS-baserede væskebiopsi-assays inkluderer typisk PIK3CA sammen med andre gener relevante for endokrin terapi-resistens, såsom ESR1 og PTEN.

Genetiske biomarkører i blod til forudsigelse af behandlingsrespons

I øjeblikket findes der ingen klinisk validerede væskebiopsi-biomarkører, der kan skelne, hvilke patienter der vil drage mest fordel af CDK4/6-hæmmerterapi. Forskning har primært fokuseret på genetiske ændringer i cellcyklusreguleringsgener detekteret gennem ctDNA-analyse og deres forhold til behandlingsudfald.

RB1-ændringer: Da Rb repræsenterer det centrale mål for CDK4/6 i kontrol af cellcyklusprogression, kan genetiske ændringer af RB1, der forårsager dets inaktivering, give resistens over for CDK4/6-hæmmere. I PALOMA-3-studiet associerede tab af RB1 detekteret i baseline ctDNA med dårligere progressionsfri overlevelse for patienter, der modtog palbociclib plus fulvestrant. Analyse af ctDNA fra MONALEESA 2, 3 og 7 studier fandt, at patienter med RB1-mutationer ikke oplevede signifikant forbedring i median progressionsfri overlevelse med ribociclib plus endokrin terapi. Yderligere studier identificerede tab-af-funktion RB1-mutationer udelukkende erhvervet under CDK4/6-hæmmerbehandling, hvilket antyder, at de blev selekteret for som resistensmekanismer. Den lave prævalens af disse ændringer (4,7 % i et studie) indikerer dog, at andre resistensmekanismer sandsynligvis spiller vigtige roller.

ESR1-mutationer: Forskning viser blandede resultater vedrørende ESR1-mutationer som biomarkører for CDK4/6-hæmmerrespons. I PALOMA-3-studiet havde patienter, der modtog palbociclib, lignende forbedret median progressionsfri overlevelse uanset ESR1-status (9,4 vs. 9,5 måneder for mutant vs. wild-type). Interessant nok erhvervede nogle patienter ESR1 Y537S-mutationer under behandling i begge arme, og disse associerede med forbedret median progressionsfri overlevelse sammenlignet med patienter, der ikke erhvervede denne mutation (13,7 vs. 7,4 måneder). I MONARCH-2-studiet viste patienter, der modtog abemaciclib, forbedret progressionsfri overlevelse uanset ESR1-status, men havde højere numerisk median progressionsfri overlevelse med mutant tumorer (20,7 vs. 15,3 måneder).

PIK3CA-mutationer: Studier viser konsekvent, at PIK3CA-status ikke forudsiger differentiel fordel ved CDK4/6-hæmmere. I PALOMA-3 havde patienter, der modtog palbociclib, lignende forbedret progressionsfri overlevelse uanset PIK3CA-status (9,5 vs. 9,9 måneder for muteret vs. wild-type). MONARCH-2-studiet fandt lignende resultater, selvom patienter i placebogruppen med PIK3CA-mutationer havde dårligere median progressionsfri overlevelse sammenlignet med wild-type (5,7 vs. 12,3 måneder). Nogle mindre studier antydede, at PIK3CA-mutationer muligvis forudsiger dårligere udfald, men større studier har ikke bekræftet denne finding.

FGFR-ændringer: Begrænset evidens tyder på, at FGFR-ændringer kan påvirke responset på CDK4/6-hæmmere. I MONALEESA-2 viste patienter med FGFR1-ændringer, der modtog ribociclib, en dårligere median progressionsfri overlevelse (10,61 vs. 24,84 måneder), selvom statistisk signifikans ikke blev opnået på grund af lille stikprøvestørrelse. PALOMA-3 fandt, at patienter med FGFR1-amplifikationer havde dårligere progressionsfri overlevelse i begge behandlingsgrupper, men erhvervede FGFR2-ændringer viste ingen tydelig forskel mellem behandlingsgrupperne.

Fremtiden: Epigenetiske biomarkører i væskebiopsier

Mens genetisk baserede væskebiopsimetoder har haft begrænset fremskridt med at identificere klare prædiktive biomarkører for CDK4/6-hæmmerrespons, viser nye epigenetiske metoder betydelig potentiale. Epigenetik refererer til modificeringer, der regulerer genudtryk uden at ændre den underliggende DNA-sekvens, herunder DNA-methylering, histonmodifikationer og kromatinomdannelse.

Epigenetisk profilering af ctDNA kan afsløre nye biomarkører, der bedre forudsiger behandlingseffekt og resistensmekanismer. I modsætning til genetiske ændringer, som er relativt stabile, kan epigenetiske forandringer dynamisk reagere på behandlingstryk og miljøfaktorer og potentielt give mere følsomme indikatorer for spirende resistens.

Forskning på dette område er stadig under udvikling, men tidlige studier tyder på, at epigenetiske markører i ctDNA kunne:

• Opdage resistens tidligere end genetiske ændringer
• Give indsigt i flere resistensmekanismer samtidigt
• Tilbyde information om tumorheterogenitet og evolution under behandlingstryk
• Identificere patienter, der kan drage fordel af kombinationsbehandlinger rettet mod epigenetiske mekanismer

Eftersom epigenetiske teknologier fortsat avancerer og bliver mere tilgængelige, vil de sandsynligvis spille en stadig vigtigere rolle i individualisering af CDK4/6-hæmmerbehandling og håndtering af resistens hos brystkræftpatienter.

Konklusion og kliniske implikationer

Denne omfattende gennemgang fremhæver både den nuværende status og fremtidige potentiale for væskebiopsier til at forudsige CDK4/6-hæmmereffektivitet og resistens hos brystkræftpatienter. Mens genetiske tilgange til ctDNA-analyse endnu ikke har givet klinisk validerede prædiktive biomarkører, udvikler feltet sig fortsat hurtigt med lovende udviklinger inden for epigenetiske metoder.

For patienter betyder denne forskning, at enkle blodprøver snart kan hjælpe onkologer med at:

1. Forudsige, hvem der vil drage størst fordel af CDK4/6-hæmmere før behandlingsstart
2. Overvåge behandlingsrespons gennem regelmæssige blodprøver i stedet for scanning
3. Opdage spirende resistens tidligere, hvilket muliggør rettidige behandlingsjusteringer
4. Individualisere kombinationsbehandlinger baseret på individuelle resistensmekanismer

De gennemgåede studier viser, at mens specifikke genetiske ændringer (især i RB1) viser potentiale som resistensbiomarkører, tyder deres relativt lave prævalens på, at flere mekanismer bidrager til behandlingssvigt. Denne kompleksitet understreger behovet for omfattende tilgange, der fanger hele spektret af resistensveje.

Eftersom væskebiopsiteknologier fortsat forbedres i følsomhed, omkostningseffektivitet og klinisk tilgængelighed, vil de sandsynligvis blive integrerede komponenter i brystkræftbehandling. Evnen til gentagne gange at vurdere tumorbiolologi gennem enkle blodprøver repræsenterer en betydelig fremgang i forhold til traditionelle vævsbiopsier, især til overvågning af behandlingsrespons og detektion af resistens i realtid.

Patienter bør drøfte med deres onkologer, om deltagelse i kliniske forsøg med væskebiopsianalyse kunne være relevant for deres situation, da dette hurtigt udviklende felt fortsat genererer ny indsigt, der direkte kan påvirke behandlingsbeslutninger og resultater.

Kildeinformation

Original artikel titel: Væskebiopsier til at forudsige CDK4/6-hæmmereffektivitet og resistens ved brystkræft

Forfattere: Sasha C. Main, David W. Cescon, Scott V. Bratman

Publikation: Cancer Drug Resist 2022;5:727-48

DOI: 10.20517/cdr.2022.37

Denne patientvenlige artikel er baseret på peer-reviewed forskning og har til formål at gøre kompleks videnskabelig information tilgængelig for uddannede patienter og deres familier. Den bevarer alle centrale resultater, datapunkter og kliniske implikationer fra den originale forskning, mens teknisk sprog oversættes til mere forståelige udtryk.