Von Willebrands sygdom: Diagnostik, behandlingsfremskridt og erhvervede former

Spring til afsnit

• Diagnostik af Von Willebrands sygdom
• Behandlingsmuligheder: Desmopressin
• Behandlingsmuligheder: Plasmaprodukter
• Nye VWF-koncentrater
• Erhvervet Von Willebrands sygdom
• MGUS og blødning
• Trombocytæmi og VWD
• Fuld transskription

Diagnostik af Von Willebrands sygdom

Von Willebrands sygdom er den hyppigste arvelige blødersygdom. Dr. Pier Mannucci understreger, at diagnostikken er kompleks og kræver avancerede laboratorieteknikker. Han anbefaler, at patienter med mistanke om blødersygdom henvises til et specialcenter til udredning.

Præcis diagnostik omfatter måling af von Willebrandfaktor-antigen, vurdering af trombocyt-associerede von Willebrandfaktor-egenskaber og afgørende måling af koagulationsfaktor VIII-niveauer. Dr. Mannucci forklarer, at en sekundær defekt i faktor VIII forekommer ved Von Willebrands sygdom, fordi von Willebrandfaktor fungerer som dens chaperon i blodbanen.

Behandlingsmuligheder: Desmopressin

Desmopressin er en central ikke-plasmabaseret behandling for Von Willebrands sygdom. Dr. Pier Mannucci bemærker, at dette syntetiske lægemiddel stimulerer frigivelsen af endogen von Willebrandfaktor og faktor VIII fra cellulaire depoter.

Behandlingen er meget effektiv, men har specifikke begrænsninger. Dr. Mannucci præciserer, at desmopressin kun kan anvendes hos patienter, der producerer en vis mængde funktionel von Willebrandfaktor, og er ikke egnet til meget svære sygdomsformer.

Behandlingsmuligheder: Plasmaprodukter

Plasmaafledte produkter forbliver en hjørnestensbehandling for Von Willebrands sygdom. Disse lægemidler indeholder både von Willebrandfaktor og faktor VIII og erstatter effektivt begge defekte proteiner.

Dr. Pier Mannucci beskriver disse produkter som state of the art i terapien. De er særligt essentielle for patienter med svær sygdom, der ikke kan anvende desmopressin, og giver en pålidelig metode til kontrol og forebyggelse af blødningsepisoder.

Nye VWF-koncentrater

Den seneste udvikling er fremstillingen af rekombinante von Willebrandfaktor-koncentrater. Dr. Pier Mannucci forklarer, at disse produkter kun erstatter det primært defekte protein, von Willebrandfaktor.

Dette er en betydelig fordel. Som Dr. Mannucci fortæller Dr. Anton Titov, stiger de endogene faktor VIII-niveauer få timer efter infusion, fordi produktionen af faktor VIII er genetisk normal hos patienter med Von Willebrands sygdom.

Erhvervet Von Willebrands sygdom

Erhvervet Von Willebrands sygdom skyldes ikke en genetisk defekt. I stedet beskriver Dr. Pier Mannucci den som en tilstand, hvor noget fjerner eller ødelægger von Willebrandfaktor i blodbanen i løbet af patientens liv.

Denne form er altid sekundær i forhold til en anden underliggende lidelse. Dr. Mannucci identificerer monoklonal gammopati af usikker signifikans (MGUS) og essentiel trombocytæmi som to af de hyppigste årsager til denne erhvervede blødersygdom.

MGUS og blødning

Monoklonal gammopati af usikker signifikans (MGUS) kan føre til erhvervet Von Willebrands sygdom. Dr. Pier Mannucci forklarer, at det unormale immunoglobulinprotein produceret i MGUS kan absorbere von Willebrandfaktor fra blodet.

Denne absorptionsmekanisme fjerner den afgørende koagulationsfaktor fra cirkulationen. Som konsekvens kan en patient med ellers benign MGUS præsentere med et signifikant blødningsproblem som primært symptom.

Trombocytæmi og VWD

Essentiel trombocytæmi er en anden væsentlig årsag til erhvervet Von Willebrands sygdom. Ved denne myeloproliferative lidelse kan trombocytantallet stige til over en million, en tilstand Dr. Pier Mannucci omtaler som "trombocyt-milliardærer".

Dette ekstreme antal trombocytter absorberer den tilgængelige von Willebrandfaktor. Dr. Mannucci bemærker, at behandlingen fokuserer på at reducere trombocytantallet til normale niveauer, hvilket efterfølgende korrigerer von Willebrandfaktor-manglen og stopper blødningen.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov: Von Willebrands sygdom er den hyppigste arvelige blødersygdom. Hvad er nyt i diagnostik og behandling af Von Willebrands sygdom?

Dr. Pier Mannucci: Von Willebrands sygdom genererer stor interesse på grund af sin hyppighed, men den er bestemt mindre alvorlig end hæmofili A og hæmofili B. Den er dog meget hyppigere, hvilket er årsagen til den store interesse. Det skyldes også, at fenotypen ved Von Willebrands sygdom er ret kompleks. Det er ikke let at diagnosticere Von Willebrands sygdom.

Disse patienter bør ved mistanke henvises til et specialcenter. Det gennemsnitlige laboratorium og også den gennemsnitlige hæmatologiafdeling er normalt ikke særligt fortrolige med de avancerede teknikker, der er nødvendige for diagnostik af Von Willebrands sygdom.

Testene er forbedret, men de bygger stadig på måling af von Willebrandfaktor-antigen og også de trombocyt-associerede von Willebrandfaktor-egenskaber. Der er flere tests, der kan anvendes; de er alle mere eller mindre nyttige.

Det er også meget vigtigt at se niveauet af faktor VIII, fordi der ved Von Willebrands sygdom ikke kun er en mangel på von Willebrandfaktor, men også en sekundær mangel på koagulationsfaktor VIII. Det er som ved hæmofili, men af en anden årsag end hæmofili, fordi faktor VIII-genet fungerer meget godt, og produktionen af proteinet er normal.

Det eneste problem er, at ved Von Willebrands sygdom er chaperonen for faktor VIII i cirkulationen. Når von Willebrandfaktoren er mangelfuld eller dysfunktionel, falder faktor VIII. Så patienter med Von Willebrands sygdom har også mangel på faktor VIII.

Ved diagnostik af Von Willebrands sygdom bør man også måle faktor VIII. Hvad angår behandlingen, bør man overveje nogle faktorer. Von Willebrandfaktor er vigtig, men også de associerede samtidige faktorer, omend de er sekundære, inklusive faktor VIII.

Patienter med Von Willebrands sygdom har glæde af fremragende behandling. Der findes lægemidler, der indeholder plasmaafledte produkter; de indeholder både faktor VIII og von Willebrandfaktor for at erstatte begge defekte faktorer. Disse lægemidler har været brugt i mange år. De repræsenterer state of the art, og sandsynligvis er disse lægemidler stadig hjørnestenen i behandlingen.

Der er også desmopressin. Det blev faktisk først beskrevet af os i Italien. Desmopressin er et syntetisk lægemiddel, der frigiver endogen faktor VIII og von Willebrandfaktor fra cellulaire depoter i blodbanen. Så desmopressin kan bruges til at behandle Von Willebrands sygdom uden at ty til plasmaprodukter.

Men desmopressin kan kun bruges hos patienter, der producerer en lille mængde von Willebrandfaktor og også faktor VIII. Så desmopressin kan ikke bruges ved en meget svær form for Von Willebrands sygdom. Så er man nødt til at bruge erstatningsterapi med et plasmaafledt produkt, der indeholder både von Willebrandfaktor og faktor VIII, som er mangelfulde.

Den seneste nyskabelse er tilkomsten af von Willebrand-erstatningsproduktet, der erstatter von Willebrandfaktoren og ikke faktor VIII. Dette er en fordel, fordi Von Willebrands sygdom selvfølgelig primært er en mangel på von Willebrandfaktoren. Men man skal tage højde for, at faktor VIII også er mangelfuld.

Heldigvis, hvis man infunderer von Willebrandfaktor i disse patienter, produceres faktor VIII endogent af individet efter tre eller fire timer. Fordi, som jeg sagde, er der ingen defekt i faktor VIII-proteinet ved Von Willebrands sygdom. Så von Willebrandfaktor-koncentrater er den sidste ressource i behandlingsarsenalet for Von Willebrands sygdom.

De har nogle indikationer, men generelt har vi et bredt udvalg af produkter, der kan bruges som behandling af Von Willebrands sygdom. Det er en meget tilfredsstillende behandling for den medfødte form for Von Willebrands sygdom.

Dr. Anton Titov: Som du nævnte, er de fleste tilfælde af Von Willebrands sygdom arvelige. Men der findes også en erhvervet form for Von Willebrands sygdom. Hvad er en erhvervet form for Von Willebrands sygdom?

Dr. Pier Mannucci: En erhvervet form for Von Willebrands sygdom skyldes, at der ikke er nogen defekt i von Willebrand-genet, som der er ved arvelig medfødt Von Willebrands sygdom. Men der sker noget under patientens liv med erhvervet Von Willebrands sygdom. Noget fjerner von Willebrandfaktoren fra blodcirkulationen, eller noget ødelægger den.

Et typisk eksempel er to hæmatologiske sygdomme, der er ret hyppige. Den ene er monoklonal gammopati af usikker signifikans, MGUS. Disse individer har normalt det godt; de har ingen særlige problemer. Det unormale protein, de producerer, kan optage; det kan absorbere von Willebrandfaktoren og fjerne den fra cirkulationen.

På en måde er det monoklonale protein et immunoglobulin. Det fanger von Willebrandfaktoren fra cirkulationen, og det er sådan, patienter med disse abnormaliteter (MGUS) udvikler erhvervet Von Willebrands sygdom. Denne situation er normalt ret benign. Engang blev den kaldt benign monoklonal gammopati; nu kaldes den monoklonal gammopati af usikker signifikans (MGUS).

Så det er derfor, de bliver mangelfulde i von Willebrandfaktor, og de bløder. Patienter, der har MGUS, har nogle gange intet problem bortset fra blødningsproblemet, fordi det unormale protein absorberer von Willebrandfaktoren.

Et andet typisk eksempel er, når trombocytter er til stede ved myeloproliferativ lidelse, især essentiel trombocytæmi. Ved denne sygdom kan man blive millionær i trombocytter. Trombocytter kan stige over 1 million i blodcirkulationen. Trombocytter kan forårsage tromose på den ene side, men trombocytter kan også forårsage blødning, fordi et enormt antal trombocytter har tendens til at absorbere von Willebrandfaktoren i blodcirkulationen.

Så patienter med essentiel trombocytæmi eller myeloproliferativ lidelse bliver sekundært mangelfulde i tilgængelig von Willebrandfaktor. Behandlingen består i at sænke trombocytantallet til normale grænser. På denne måde korrigeres også abnormaliteten af von Willebrandfaktoren, fordi den er strengt relateret til antallet af trombocytter. Det er et problem med trombocyt-milliardærer, som jeg kalder dem.

Der er andre årsager til erhvervet Von Willebrands sygdom, men disse årsager er sandsynligvis de hyppigste. Generelt er erhvervet Von Willebrands sygdom sekundær i forhold til en anden sygdom. Der er hjerte sygdomme; en patient kan bære unormale mekaniske klapper i hjertet. Men jeg tror, mekanismen er absorption eller ødelæggelse af tilgængelig von Willebrandfaktor på andre proteiner eller på andre celler.

Så defekten i von Willebrandfaktoren er ikke nedsat på genniveau, men den viser sig mangelfuld i cirkulationen.