Genetiske faktorer i cytokinstormsyndroms susceptibilitet og patofysiologi

Spring til afsnit

• Genetisk susceptibilitets-tærskelmodel
• Perforinvejens cytotoksiske dysfunktion
• Forlænget immunengagement og cytokinproduktion
• Sekundære former for cytokinstorm
• Flere veje og immunodeficiens-overlap
• Kliniske udløsere og tærskeloverskridelse
• Fuld transskription

Genetisk susceptibilitets-tærskelmodel

Dr. Randy Cron, MD, forklarer den komplekse genetiske baggrund for cytokinstormsyndrom ved hjælp af en tærskelmodel. Modellen hjælper med at forstå, hvorfor sekundære cytokinstorme opstår senere i barndommen eller voksenalderen. Ifølge dr. Cron bærer individer ofte på delvise genetiske defekter, som ikke alene er alvorlige nok til at forårsage sygdom. En kombination af disse faktorer og en betydelig inflammatorisk udløser kan dog skubbe immunsystemet over en kritisk tolerancetærskel.

Perforinvejens cytotoksiske dysfunktion

De bedst undersøgte gener forbundet med cytokinstormsusceptibilitet er involveret i perforinvejen. Dr. Randy Cron, MD, beskriver denne vej som afgørende for, at naturlige dræberceller (NK-celler) og cytotoksiske CD8+ T-celler kan eliminere inficerede målceller. Nøglegener inkluderer perforin, som danner porer i målcellen, samt Rab27a, Munc13-4 og STX11, der er involveret i transport og dokning af dræbmekanismer. Homozygote mutationer i disse gener forårsager en sjælden, alvorlig tilstand kaldet familial hemofagocyterende lymfohistiocytose (HLH), som forekommer hos cirka 1 ud af 50.000 levendefødte.

Forlænget immunengagement og cytokinproduktion

Dr. Crons forskning fokuserer på, hvordan heterozygote mutationer kan nedsætte immuncellers funktion. Laboratoriestudier viser, at celler med sådanne mutationer ikke kan dræbe inficerede målceller lige effektivt. Dette resulterer i et forlænget samspil mellem dræbercelle og mål, hvor cellerne forbliver engageret op til fem gange længere end normalt. Ifølge dr. Cron fører dette forlængede engagement til overdreven aktivering og overproduktion af proinflammatoriske cytokiner, især interferon-gamma.

Sekundære former for cytokinstorm

Disse delvise genetiske defekter bidrager væsentligt til sekundære cytokinstorme. Dr. Randy Cron, MD, understreger, at høje niveauer af proinflammatoriske cytokiner – selvom de er nødvendige for infektionsbekæmpelse – bliver patologiske, når de overskrider en vis tærskel. Dette cytokinoverskud driver den multi-organ-svigt, der kendetegner en fuldbyrdet cytokinstorm. Interviewet med dr. Anton Titov, MD, fremhæver, hvordan denne mekanisme også gælder for mere almindelige, erhvervede tilstande ud over sjældne genetiske syndromer.

Flere veje og immunodeficiens-overlap

Genetisk susceptibilitet for cytokinstorm er ikke begrænset til perforinvejen. Dr. Randy Cron, MD, bemærker, at hundredvis af primære immundefektlidelser kan hæmme viral clearance gennem andre mekanismer. Også metabolske lidelser kan påvirke immunsystemet og bidrage til hyperinflammation. Dr. Cron citerer kollegaen dr. Scott Canna, der beskriver disse forskellige ruter som "motorveje til helvede" – et udtryk der understreger syndromets ofte dødelige udgang og de mange genetiske veje, der kan føre dertil.

Kliniske udløsere og tærskeloverskridelse

Det sidste skridt mod cytokinstorm kræver ofte en klinisk udløser hos et genetisk disponeret individ. Dr. Randy Cron, MD, forklarer, at de fleste mennesker tolererer en enkelt muteret genkopi gennem livet. Men en betydelig belastning som SARS-CoV-2, en virulent influenza eller denguefeber kan fungere som udløser. Risikoen forstærkes, hvis individet også har en underliggende inflammatorisk tilstand som systemisk lupus erythematosus, Stills sygdom eller aktiv leukæmi. Kombinationen af genetisk predisposition, kronisk inflammation og en akut udløser kan overvælde immunsystemets regulatoriske evne.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: De har også publiceret arbejde om genetikken bag makrofagaktiveringssyndrom og cytokinstormsyndrom. For eksempel gener involveret i nedsat viral kontrol, dysreguleret inflammasomaktivitet og andre immundefekter. Kunne De kommentere genetikken bag cytokinstormsusceptibilitet? De har allerede nævnt noget i tidligere spørgsmål.

Det er fascinerende for mig – og stadig kontroversielt. Nogle, herunder mig selv, støtter dette koncept; andre er mindre overbeviste. Det skyldes, at det ikke nødvendigvis er simpelt at identificere to muterede gener, der direkte forårsager sygdom. Nogle gange kræves mutationer i begge gener.

Før identifikation var disse sygdomme ikke lette at finde. Men når man først har fundet mutationerne, bliver det mere ligetil. Disse tilstande er langt mere komplekse.

Dr. Randy Cron, MD: Som mennesker er vi ikke perfekte; ingen har et fejlfrit genom. Vi bruger en tærskelmodel til at forklare sekundære cytokinstorme, der opstår efter spædbarnsalderen eller senere.

Disse mutationer har man hele tiden – de er bare ikke alvorlige nok alene. Men hvis der overskrides en tærskel, hvor immunsystemet ikke længere kan tolerere inflammationen – uanset om udløseren er en virus, et lupusudbrud, Stills sygdom eller aktiv leukæmi – kan kombinationen med en delvis immundefekt føre til, at systemet ikke kan håndtere inflammationen, og cytokinstormen bliver tydelig.

De bedst kendte gener her er dem, der forbindes med familial HLH (hemofagocyterende lymfohistiocytose). Der er flere gener involveret, fordi det er en hel vej.

To hvide blodcelletyper – naturlige dræberceller og cytotoksiske CD8+ T-celler – deler en fælles mekanisme til at genkende inficerede celler. Disse ’antigenpræsenterende’ celler viser stykker af virus på overfladen, så de kan genkendes af CD8+ T-cellerne, som derefter dræber dem via perforinvejen. Perforin danner huller i målcellen, så den kan modtage dødssignaler via granzymer.

Dr. Randy Cron, MD: Men der er mange andre proteiner, der er nødvendige for, at perforin kan udføre sin opgave – f.eks. transport fra cellens indre til overfladen via vesikler, dokning og fusion med membranen. Disse processer udføres af proteiner som Rab27a, Munc13-4 og STX11.

Hvis man er homozygot for en mutation i et af disse gener, får man familial HLH, som rammer ca. 1 ud af 50.000. Men mit og andre laboratorier formoder, at selv en enkelt dårlig mutation – f.eks. et aminosyreskift – kan forstyrre vejen delvist.

Så cellerne dræber ikke lige effektivt. Det kan studeres i laboratoriet, enten direkte i patientceller eller ved at indføre mutationer i dyrkede NK-celler. Spørgsmålet er: forringer mutationen cellens dræberevne?

Dette er nu dokumenteret af mindst tre forskningsgrupper.

Dr. Anton Titov, MD: Når cellerne ikke dræber effektivt, forbliver den hvide blodcelle og den inficerede celle i kontakt omkring fem gange længere end normalt. I stedet for at dræbe og videre, bliver de hængende.

Dr. Randy Cron, MD: Hvis mutationen er homozygot, kan cellen slet ikke dræbes; er den heterozygot, sker det bare langsommere. Det forlængede samspil mellem cellerne medfører udskillelse af signalproteiner og overfladeproteiner, hvilket aktiverer produktionen af proinflammatoriske cytokiner som interferon-gamma. Niveauerne bliver højere end ved normal infektion – nødvendige, men nu så høje, at de medvirker til multi-organ-svigt i cytokinstorm.

Så det er en gruppe af gener, vi ser på i sekundære cytokinstorme. Og som du nævnte, findes der også sjældne primære immundefekter. Vi lærer mere hvert år; der er hundredvis nu.

Hvis man har defekter i gener, der hæmmer viral fjernelse via andre mekanismer end perforinvejen, kan virus overaktivere immunsystemet. Også delvise defekter her kan bidrage til cytokinstorm.

Endelig kan metabolske lidelser påvirke immunsystemet. Vi forstår disse mekanismer ikke lige så godt endnu. Så der er mange veje.

Dr. Anton Titov, MD: Hvad vi kaldte – dr. Scott W. Canna kaldte det – "motorveje til helvede", fordi cytokinstorm ofte er dødelig.

Dr. Randy Cron, MD: Der er flere måder at nå dertil på, og nogle gange overlapper mekanismerne hos den enkelte patient. De fleste mennesker har ikke mutationer i begge genkopier, men måske kun én. Det kan vi sandsynligvis tolerere hele livet – indtil den forkerte belastning rammer: SARS-CoV-2, farlig influenza, dengue eller lignende – kombineret med en inflammatorisk tilstand som lupus, Stills eller leukæmi. Den kombination kan skubbe os over en tærskel, hvor immunsystemet ikke længere kan styre sig selv.