Genetiske og livsstilsfaktorer i menneskelig levetid: Indsigter fra et banebrydende studie

Spring til afsnit

• Hollands længdelevestuds design
• Vigtige fund om sundhedsmarkører
• Genetisk analyse og længdelevetid
• mTOR-signaleringsvejen og aldring
• Kliniske implikationer af genetisk forskning
• Fuld transskription

Hollands længdelevestuds design

Dr. Andrea Maier, MD, beskriver den unikke opbygning af Leiden Længdelevestudiet. Forskere rekrutterede nonagenariere – personer i halvfemserne – som havde et søskende, der også var i halvfemserne. Dette søskendepar-design indikerede en stærk familial tilbøjelighed til langt liv. Studiet inkluderede også afkommet af disse nonagenariesøskende, som deler 50% af deres genetiske sammensætning. Som en afgørende kontrolgruppe blev partnerne (ægtefæller) af søskendene inkluderet. Dr. Andrea Maier, MD, forklarer, at dette gjorde det muligt at sammenligne indflydelsen af genetik med delt miljø og livsstil.

Vigtige fund om sundhedsmarkører

Forskningen afslørede signifikante fysiologiske forskelle hos afkommet af længdelevede individer. Sammenlignet med deres partnere havde afkommet meget lavere glukoseniveauer og et mere effektivt glukosereguleringssystem. Dr. Andrea Maier, MD, bemærker, at lavere glukose er forbundet med reduceret risiko for at udvikle diabetes. Andre hormoner, som skjoldbruskkirtelhormon, var også differentielt reguleret i de længdelevede familier. Vigtigst er, at allerede ved 60 års alderen viste afkommet en lavere forekomst af aldersrelaterede sygdomme end deres partnere. Disse fund gav konkrete beviser for, at længdelevetid og sundhedsegenskaber går i arv.

Genetisk analyse og længdelevetid

Dr. Anton Titov, MD, og Dr. Andrea Maier, MD, diskuterer den genetiske komponent af aldring. Videnskabelig konsensus estimerer, at genetik udgør omkring 20% af en persons længdelevetid. Studiet, ledet af hovedforsker Dr. Eline Slagboom, havde til formål at identificere specifikke gener forbundet med langt liv. Selvom et enkelt "længdelevegen" ikke blev opdaget, identificerede analysen gener forbundet med sygdom, som var fraværende i længdelevede familier. ApoE-genet, kendt for sin association med demensrisiko, var et gen, der viste sig at have betydning for længdelevetid. Dr. Andrea Maier, MD, understreger, at længdelevetid påvirkes af et komplekst netværk af gener, ikke kun ét enkelt.

mTOR-signaleringsvejen og aldring

En afgørende opdagelse involverede mTOR-signaleringsvejen (mekanisk mål for rapamycin). Gener inden for denne vej blev fundet differentielt udtrykt i de længdelevede familier. Dr. Andrea Maier, MD, forklarer, at mTOR-signaleringsvejen er fundamental for cellulær funktion. Den spiller en central rolle i proteinsyntese og forskellige cellulære signaler. Dysregulering af mTOR er stærkt forbundet med udviklingen af sygdom og aldringsprocessen selv. Dette fund peger på en nøglebiologisk mekanisme, som kan være optimeret hos individer med tilbøjelighed til et længere, sundere liv.

Kliniske implikationer af genetisk forskning

Dr. Anton Titov, MD, udforsker potentialet for klinisk anvendelse af denne forskning. Dr. Maier er klar på, at genetisk analyse for at forudsige længdelevetid endnu ikke er klar til brug i patientbehandling. Mens visse gener er kendt for at øge risikoen for sygdomme som kræft eller hjerte-kar-sygdom, er netværket for længdelevetid mere komplekst. Målet med denne forskning er at forstå biologien bag aldring bedre. Lignende studiedesign i Italien med hundredårige har bekræftet disse fund. Dr. Andrea Maier, MD, konkluderer, at dette arbejde lægger grundlaget for fremtidige interventioner for at fremme sund aldring i den bredere befolkning.

Fuld transskription

Dr. Anton Titov, MD: Menneskelig længdelevetid påvirkes af både genetik og livsstil. Du studerede blodprøver fra en kohorte af hollandske familier, som viste forøget længdelevetid, levede meget længe over flere generationer. Hvad har du lært fra din genetiske analyse af aldring i dette hollandske familiers længdelevestudie?

Dr. Andrea Maier, MD: Jeg havde det privilegium, mens jeg var i Leiden og studerede intern medicin, at arbejde med Leiden Længdelevestudiet og Leiden 85-plus studiet. Leiden Længdelevestudiet har et meget fint design. Vi rekrutterede nonagenariere og deres nonagenariesøskende.

Det betyder, at nogen i en alder af 90 har en bror eller søster, som også er 90. Det viser tilbøjeligheden for, at der er noget særligt i disse familier, fordi du har to søskende i familien med langt liv. Vi inkluderede også afkommet, fordi 90-årige er ret skrøbelige. Jeg vil ikke sige, at de er skrøbelige, men det er meget vigtigt for os at se, hvordan deres afkom har det.

Afkommet har selvfølgelig 50% af den genetiske sammensætning af disse nonagenariesøskende. Hovedforskeren for studiet er Dr. Eline Slagboom fra Leiden. Vi inkluderede også partnerne af søskendene som en kontrol for afkommet af nonagenariesøskendene.

Vi ønskede at se, hvad indflydelsen er af at leve et langt liv i familien og have kontrollerne ved siden af. Så kontrollerne er ægtefællerne til disse nonagenariesøskende.

Hvad vi var i stand til at finde, er at ja, det ser ud til, at længdelevetid løber i familier. Afkommet af nonagenariesøskendene blev for eksempel sammenlignet med deres ægtefæller, som de lever sammen med. Nonagenarierne havde et meget lavere glukoseniveau, og de havde et bedre glukosereguleringssystem.

Vi ved, at hvis glukoseniveauet er en smule lavere, har du mindre chance for at få diabetes osv. Men også andre hormoner som skjoldbruskkirtelhormon var differentielt reguleret. Vi var allerede i afkommets alder af nonagenariere, omkring 60 år.

Vi var i stand til at se, at de har færre aldersrelaterede sygdomme sammenlignet med deres partnere. Det siger allerede da, ja, det er bevist, at noget løber i familierne. Disse individer blev inkluderet i den genetiske analyse, fordi det kan være, at generne er meget vigtige for længdelevetid.

Længdeleveforskere mener, at omkring 20% af længdelevetid er baseret på genetisk sammensætning. Vi var i stand til at finde nogle gener som ApoE-genet var forbundet med længdelevetid. Men vi kunne virkelig ikke finde et længdelevegen. Men vi kunne finde gener forbundet med sygdomme, som var fraværende hos individer fra de længdelevede familier.

Meget fint! Vi var også i stand til at vise, at nogle gener var højere udtrykt end andre. Så en af genfamilierne er for eksempel i mTOR-signaleringsvejen. Vi så, at i de længdelevede familier var disse gener differentielt reguleret.

Og mTOR er meget vigtig for at lave proteiner og for mange cellulære signaler. mTOR-signaleringsvejen er forbundet med forekomsten af sygdom og aldring. Så ved at have dette meget fine studiedesign var vi i stand til at grave lidt dybere i biologien og vise, at afkom af nonagenariesøskende er ret forskellige sammenlignet med deres partnere.

Og heldigvis har der været studiedesign, som også gør det, for eksempel i Italien. Det inkluderede hundredårige og deres afkom. Og der er mange andre kohortestudier nu. De viser også de samme resultater for at få en bedre forståelse af aldringsprocessen selv.

Så for eksempel er det ApoE-genet og visse alleler forbundet med debut af demens. Så der er et stort netværk af gener. Og det er ikke kun et gen eller det andet gen, men det er et gennetværk, som er forbundet med længdelevetid.

Så hvis du spurgte mig dette: er den genetiske analyse klar til at blive implementeret i klinisk praksis? Kan vi sige, okay, du har en god genetisk sammensætning eller ikke? Også her, som jeg sagde for andre biomarkører for biologisk alder, er det ikke klar endnu til introduktion i klinisk praksis.

Men hvad vi ved er, at der er visse gener, som er mere forbundet med udviklingen af kræft eller hjerte-kar-sygdom. Men selvfølgelig er disse gener forbundet med sygdommen. Hvorimod vi kiggede efter gener forbundet med længdelevetid.